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Fehlendes Eiweiß wird ersetzt

Ein Durchbruch auf dem Gebiet der Gentherapie wird aus den Niederlanden vermeldet. Dort gelang es – zunächst im Tierversuch an Rhesusaffen – fremdes Erbmaterial mit Hilfe eines Mäusevirus in blutbildende Stammzellen zu übertragen. Jetzt soll diese Methoden einer geringen Zahl von Patienten zugutekommen, die von einer seltenen Immunschwäche – der ADA-Defizienz – betroffen sind.

Bei dieser Krankheit ist eines der geschätzten 100.000 Gene defekt, aus denen sich das menschliche Erbmaterial zusammensetzt. In fast jeder Körperzelle findet sich – zusammengeknäult auf mikroskopisch kleinem Raum – ein etwa 120 Zentimeter langer Faden aus rund drei Milliarden Bausteinen, das menschliche „Genom“.

Fehler im Genom sind dafür verantwortlich, daß etwa fünf Prozent aller Neugeborenen an einer mehr oder weniger ernsthaften Erbkrankheit leiden. Häufig genügt der Austausch eines einzigen Bausteines um die Betroffenen zeitlebens zu belasten. Sobald die Erbinformation geschädigt ist, wächst die Wahrscheinlichkeit, daß sich in die Produktion der Eiweiße Fehler einschleichen.

Bei Patienten mit ADA-Defizienz ist das entsprechende Eiweiß manchmal defekt, manchmal wird es auch überhaupt nicht hergestellt. Die Adenosin-Deaminase (ADA) aber ist für den Abbau giftiger Stoffe in der Zelle zuständig. Fehlt sie, so sammeln sich die Giftstoffe im Blut an. Innerhalb kurzer Zeit sterben einige der wichtigsten Zellarten im Immunsystem an dieser Vergiftung. Betroffen sind vor allem T-Zellen und B-Zellen: Die körpereigene Immunabwehr bricht zusammen. Damit sind die kleinen Patienten den Angriffen von Bakterien und Viren schutzlos ausgeliefert.

In den letzten Jahren sind bereits mehrere Anläufe unternommen worden, um die heimtückische Krankheit in den Griff zu bekommen. Beispielsweise ist es möglich, gesunde Blutzellen auf dem Wege einer Knochenmarktransplantation zu übertragen. In aller Regel scheidet diese Möglichkeit aber aus, weil es zu einem Angriff der Spenderzellen auf die Organe des Empfängers kommt (Graft-versus-host-disease) Die Erfolgsrate bei Knochenmarktransplantationen liegt bei etwa 50 Prozent. Selbst wenn ein idealer Spender gefunden wird – was nur für jeden Dritten Patienten gelingt – liegt die Erfolgsaussicht „nur“ bei 90 Prozent.

Das fehlende Eiweiß könnte im Prinzip auch direkt dem Patienten verabreicht werden, ein Verfahren, mit dem ebenfalls schon experimentiert wurde. Dabei fand man allerdings heraus, daß ADA, das direkt in die Blutbahn gespritzt wird, innerhalb von wenigen Minuten zerfällt.

Diese Schwierigkeit versuchte man dadurch zu umgehen, daß man das Eiweiß mit einer Schutzhülle aus der Substanz PEG umgab; die Lebenszeit von ADA wurde damit im Blut auf mehrere Tage verlängert. Aber auch hier gibt es schwerwiegende Probleme: Nach ein bis zwei Jahren entwickeln die Patienten Antikörper gegen das fremde ADA, dieses wird dann wie ein Krankheitserreger angegriffen, so daß die Gentherapie unter den geschilderten Methoden noch am ehesten als zukunftsträchtig erscheinen mag.

(erschienen in „DIE WELT“ am 28. August 1991)

Was wurde daraus? Abgesehen davon,dass die Zahl der menschlichen Gene heute eher auf 22.000 geschätzt wird, und nicht mehr auf 100.000: Elf weitere Jahre sollte es dauern, bis zur ersten Heilung der ADA durch eine Gentherapie, damals noch in Kombination mit einer Chemotherapie. Bald darauf wurde jedoch bei den behandelten Kindern Blutkrebs festgestellt. Weitere Arbeiten folgten, bis es zuletzt einer italienischen Arbeitsgruppe gelang, die Gentherapie so zu modifizieren, dass kein Krebs mehr ausbrach. Gemäß dem letzten Update aus dem Jahr 2017 war man hier bei allen 18 Patienten erfolgreich. Die Prozedur lag da schon 2 bis 13 Jahre hinter ihnen, und alle haben die Krankheit überlebt.

Wenn Gene aus der Kanone fliegen

Während eine gespannte Öffentlichkeit die ersten zaghaften Versuche zur Gentherapie beim Menschen verfolgt, planen Biologen und Mediziner schon den nächsten Schritt in die Zukunft. Doch wie soll die Raffinesse eines Verfahrens übertroffen werden, in dem gentechnisch veränderte Viren winzige Bruchstücke der menschlichen Erbinformation in hochspezialisierte Immunzellen einschmuggeln, die dann – so die Hoffnung aller Beteiligten – zu Milliarden ausschwärmen, um die Arbeit des Chirurgen überflüssig zu machen?

Nicht komplizierter, sondern einfacher müssen die Techniken werden, damit möglichst viele kranke Menschen von den Ergebnissen der modernen Biologie profitieren können, so lautet die verblüffende Antwort der Experimentatoren. Erste Resultate weisen darauf hin, daß die Retroviren, welche in der Vergangenheit zum Gegenstand hitziger Diskussionen wurden, bald abgelöst und durch simplere Methoden des Gentransfers ersetzt werden könnten, Bisher hatte man die Viren als „Schlüssel“ zur Zeile angesehen, weil sie sich darauf spezialisiert hatten, ihr eigenes Erbmaterial zwischen die Gene der Wirtszelle einzuschmuggeln.

Steven Rosenberg und seine Mitarbeiter am National Institute of Health im amerikanischen Maryland hatten sich diese Eigenschaft zunutze gemacht, die Viren ihrer Vermehrungsfähigkeit beraubt und sie dann zu „Genfähren“ umgebaut. Vielversprechende Erbanlagen, wie jüngst die Bauanleitung für den Tumor Nekrose Faktor, konnten so mit Hilfe der gezähmten Viren Zellen des menschlichen Immunsystems hinzugefügt werden. Theoretisch kann jedes Gen, jeder molekulare Bauplan. den die Forscher bisher isolieren konnten, auf diese Weise verfrachtet werden und defekte oder fehlende Erbanlagen ersetzen.

Da die Anzahl bekannter Gene schon seit Jahren explosionsartig zunimmt, verfügen die Wissenschaftler schon heute über ein ganzes Arsenal an molekularen Blaupausen, beispielsweise für Hormone und Wachstumsfaktoren, strukturgebende Eiweiße oder Botenstoffe des Immunsystems. Dazu gehören auch solche Gene, deren Abwesenheit oder Defekt für eine Reihe verheerender Erbkrankheiten verantwortlich sind.

Die Gentherapie zielt nun darauf ab, die jeweils betroffenen Zellen zu reparieren, doch ergeben sich hier mehrere Engpässe, die bisher noch nicht überwunden werden konnten: Zum einen widersetzen sich die weitaus meisten der über 200 Zelltypen in unserem Körper dem Gentransfer mittels Retroviren. Die beiden bisher angelaufenen Versuche zur Gentherapie am Menschen beschränkten sich auf die Manipulation von weißen Blutzellen; diese aber sind mit einer Lebensdauer von wenigen Monaten relativ kurzlebig, so daß die Behandlung vermutlich mehrmals – oder gar lebenslang – wiederholt werden muß.

Ein weiteres Argument gegen die Viren lautete: Durch den rein zufälligen Einbau fremder Gene irgendwo auf dem über einen Meter langen menschlichen Erbgut könnten lebenswichtige Erbanlagen auseinandergerissen oder Onkogene aktiviert werden, die dann Krebserkrankungen auszulösen vermögen.

Obwohl eine weitere neue Technik, das „Gene-Targeting“, den Einbau der Ersatzgene zu einem hochpräzisen Vorgang machen könnte, bliebe ein drittes Problem weiter ungelöst: Die Prozedur läßt sich aller Voraussicht nach nicht rückgängig machen. Sollten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, kann der behandelnde Arzt ein einmal transferiertes Gen nicht einfach „absetzen“, wie dies etwa bei einem Arzneimittel möglich wäre.

Trotz aller Einwände und Bedenken könnte die Gentherapie bei einer Reihe von gravierenden Krankheiten zum Einsatz kommen; zunächst vor allem in solchen Fällen, bei denen alle anderen Methoden versagen. In jüngster Zeit konnte zudem gezeigt werden, daß ein Gentransfer auch ohne Viren stattfinden kann. So gelang es beispielsweise John Wolff vom Waisman Center der Universität Wisconsin in Zusammenarbeit mit Philip Felgner von der kalifornischen Firma Vical, intakte Gene durch direktes Einspritzen in die Muskelzellen von Mäusen zu übertragen („Science“, Band 247, S.1465).

Wolff und Felgner beobachteten, daß die eingebrachten Gene in den Versuchstieren die Produktion dreier Eiweißstoffe (CAT, Luziferase und ß-Galaktosidase) dirigierten – und das bis zu sechs Monaten. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler auch recht genau steuern, wieviel Eiweiß produziert wurde, indem sie die Menge an injizierter DNA entsprechend veränderten. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, auch solche Krankheiten zu behandeln, bei denen sich die Gentherapeuten bislang in einer Sackgasse wähnten.

Ein Einbau von Genen in das Erbgut der Zielzellen ist, das bestätigten auch andere Arbeitsgruppen, nicht mehr in allen Fällen nötig. Dies verwunderte die Experten vor allem deshalb, weil fremde, „nackte“ Erbsubstanz (DNA) nach bisheriger Erkenntnis von den infizierten Zellen binnen kurzer Zeit in ihre Bausteine zerlegt werden sollte. Trotzdem meldete fast ein Dutzend voneinander unabhängiger Laboratorien, daß die Fremd-DNA teilweise über Monate hinweg intakt blieb und das biochemische Geschehen der Wirtszelle dirigierte („Nature“, Band 349, S. 351).

Nicht nur die Nadel dient indes dazu, die molekularen Baupläne in Form von DNA an Ort und Stelle zu verfrachten. Vielmehr haben die Forscher ein ganzes Arsenal von Methoden entwickelt, um beispielsweise auch diejenigen Zellen zu erreichen welche die Atemwege auskleiden oder die Wände unserer Blutgefäße bilden. Bestandteile der Zellmembran etwa – sogenannte Phosphoglyceride – können mit Wasser nach einer Ultraschallbestrahlung tropfenförmige Strukturen bilden, die in der Lage sind, Erbsubstanz zu transportieren Mit diesen mikroskopisch kleinen Kügelchen (Liposomen) gelang es beispielsweise bei Schweinen, Erbmaterial in die Wände von arteriellen Blutgefäßen zu verfrachten.

Die jetzige Todesursache Nummer eins in den westlichen Industrieländern könnte einmal ein mögliches Anwendungsgebiet dieser Versuche werden: Herz- und Kreislaufkrankheiten wie Arteriosklerose oder überhöhter Blutdruck ließen sich im Prinzip durch gentechnisch veränderte Zellen beeinflussen, die darauf programmiert würden, für einen bestimmten Zeitraum blutdrucksenkende Mittel direkt in den Blutstrom abzusondern. Die derzeit wohl spektakulärste Errungenschaft auf diesem Gebiet aber stellt die „Genkanone“ dar, eine Apparatur, mit der sich DNA-Moleküle wie Kugeln verschießen lassen („Nature“, Band 346, S.776). Dabei nutzt man die Eigenschaft nackter Erbsubstanz aus, sich an mikroskopisch kleine Partikel aus Gold oder Tungsten anzuheften. Die Teilchen können dann durch allerlei explosionsartige Verbrennungsprozesse (auch Schwarzpulver kommt vereinzelt zum Einsatz) abgefeuert werden. Vorläufig allerdings ist diese Anwendung erst bis zum Reagenzglas fortgeschritten, so daß die Spekulation darüber, ob jemals Patienten mit einer Genkanone beschossen werden könnten, den Autoren von Science-Fiction-Romanen vorbehalten bleibt.

Quellen:

  • Wolff JA, Malone RW, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990;247(4949 Pt 1):1465–1468. doi:10.1126/science.1690918.
  • Felgner, P., Rhodes, G. Gene therapeutics. Nature 349, 351–352 (1991). doi: 10.1038/349351a0.
  • Johnston, S. Biolistic transformation: microbes to mice. Nature 346, 776–777 (1990). doi: 10.1038/346776a0.

(erschienen in „DIE WELT“ am 9. Februar 1991)

Erstmals Gentherapie gegen Hautkrebs erprobt

Zum ersten Mal haben Wissenschaftler die Methode der Gentherapie angewandt, um eine Krebserkrankung beim Menschen zu bekämpfen. Am Nationalen Gesundheitsinstitut im US-Bundesstaat Maryland wurden einer 29 Jahre alten Frau und einem 49jährigen Mann gentechnisch veränderte Blutzellen injiziert.

Man erhofft sich von dieser Behandlung Fortschritte zunächst bei der Bekämpfung des malignen Melanoms, einer bösartigen Form von Hautkrebs, die kaum zu behandeln ist und weltweit jährlich Tausende von Opfern fordert. Diese Form des Hautkrebses ist im Gegensatz zu den meisten anderen Arten nur selten heilbar.

Aufgabe der gentechnisch manipulierten Immunzellen ist es, den Bauplan für einen Eiweißstoff in die Nähe von wuchernden Krebszellen zu bringen. Dieser Eiweißstoff – es handelt sich um den Tumor Nekrose Faktor TNF – soll dann vor Ort seine Wirkung entfalten und auch sehr kleine Tochtergeschwüre (Metastasen) vernichten, die für das Skalpell des Chirurgen nicht zu erreichen sind.

Unter Leitung von Dr. Steven Rosenberg hatten die Arzte den beiden Patienten zunächst weiße Blutzellen entnommen, die sich in einem bösartigen Melanom angesammelt hatten. Diese Zellen des Immunsystems, deren Aufgabe unter anderem darin besteht, krebsartig entartete Zellen aufzuspüren und zu vernichten, sind beim malignen Melanom offensichtlich nicht in der Lage, Krebszellen wirkungsvoll zu bekämpfen. Kompliziert wird die Erkrankung vor allem dadurch, daß sich sehr schnell Tochtergeschwüre bilden, die die Funktion lebenswichtiger Organe behindern.

Um den entnommenen Zellen die Erbanlagen für TNF hinzuzufügen, benutzten Rosenberg und seine Kollegen French Anderson und Michael Blaese ein Virus als „Genfähre“. Das „Moloney-Mäuse-Leukämie-Virus“, welches nach Überzeugung der Forscher für den Patienten völlig ungefährlich ist, wurde zuvor künstlich geschwächt, um die Sicherheit noch weiter zu erhöhen.

Erfolg dieser Maßnahme: Die Viren können zwar das gewünschte Gen in die weißen Blutzellen des Patienten einschmuggeln; sie können sich im menschlichen Körper aber nicht mehr vermehren. Die veränderten Immunzellen vermehrten die Forscher dann massenhaft in Zellkulturen – ein Verfahren, das mehrere Wochen in Anspruch nimmt. In einem zweiten Schritt wurden die Zellen zu Milliarden in den Blutkreislauf der Patienten zurückgegeben. „Wir hoffen, die Tür zu einer neuen Art der Krebsbekämpfung zu öffnen, aber das Verfahren ist noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium“, dämpfte Rosenberg allzu hohe Erwartungen.

In dieser Studie wird vor allem die Sicherheit des Experimentes überprüft. Falls sich keine unvorhergesehenen Komplikationen ergeben, wird der Versuch auf zunächst 50 Patienten erweitert werden. Damit erreicht eine bislang 16jährige Forschungstätigkeit Rosenbergs ihren vorläufigen Höhepunkt, die darauf abzielt, die menschlichen Erbinformationen gezielt zur Krebsbekämpfung einzusetzen.

Vorausgegangen waren dem historischen Experiment ausgiebige Untersuchungen über den Verbleib von gentechnisch veränderten Zellen im menschlichen Körper. Dazu war den weißen Blutzellen bereits vor einem Jahr ein sogenanntes Marker-Gen eingepflanzt worden, mit dem sich die manipulierten Zellen von den unveränderten des Patienten unterscheiden ließen.

Der erste Versuch überhaupt, eine menschliche Krankheit mit Hilfe der Gentherapie zu heilen, wurde im September des vergangenen Jahres begonnen. Ein vier Jahre altes Mädchen, das unter einer äußerst seltenen Immunschwächekrankheit litt, zeigt nach vorläufigen Verlautbarungen bereits eine deutliche Besserung seines Gesundheitszustandes.

Das Eiweiß TNF, das jetzt in der Gentherapie erstmalig angewendet wurde, hatte schon vor Jahren in Zellkulturen und im Tierversuch seine Fähigkeit bewiesen, Tumoren zu bekämpfen und war eine der ersten Substanzen auf der langen Liste gentechnisch hergestellter Wirkstoffe. Auch in Deutschland darf diese Substanz seit kurzem mit Hilfe von genmanipulierten Bakterien produziert werden.

(erschienen in „DIE WELT“ am 31. Januar 1991)  

Was wurde daraus? Fast 30 Jahre nach Erscheinen dieses Artikels finde ich bei einer Literatursuche auf PubMed annähernd 20.000 Publikationen zum Thema. Mehr als 2000 dieser Artikel erwähnen klinische Studien, jedoch ist die „Impfung gegen Hautkrebs“ immer noch nicht in der Praxis angekommen. Mindestens zwei derartige Studien laufen derzeit auch in Deutschland, wie ich einem Bericht der Melanoma Research Alliance entnehme. Nach zahlreichen Enttäuschung auf diesem Gebiet halte ich mich mit der Berichterstattung zurück bis die Daten zu einer größeren Zahl von Patienten in einer renommierten Fachzeitschrift erscheinen.

Die erste Gentherapie

Der weltweit erste Versuch zur Gentherapie am Menschen scheint ein Erfolg zu werden. Behandelt wurde ein vier Jahre altes Mädchen, dessen Identität noch geheim ist. Es produziert nach dreimonatiger Therapie jetzt wieder aus eigener Kraft einen Eiweißstoff, der sie vor einer tödlichen Stoffwechselkrankheit schützt. „Dies sind nur die ersten vorläufigen Ergebnisse, aber wir sind darüber sehr aufgeregt“, sagte French Anderson vom Nationalen Herz-, Lungen- und Blutinstitut der USA.

Bei der ADA-Defizienz, so der Name der äußerst seltenen Erbkrankheit, wird aufgrund eines Gendefekts keine Adenosindeaminase (ADA) produziert. Der Mangel an diesem Eiweiß führt zu einer Vergiftung der menschlichen Abwehrzellen und zum Zusammenbruch des Immunsystems. Der Körper ist dann den Angriffen von Bakterien und Viren schutzlos ausgeliefert. Weltweit sind nur 25 Patienten bekannt, die unter der ADA-Defizienz leiden. Ihre Lebenserwartung reicht bisher nicht über die frühe Kindheit hinaus.

Die Krankheit war schon sehr früh als aussichtsreicher Kandidat für eine Gentherapie auserkoren worden. Bereits 1986 hatten Anderson und seine Kollegen Michael Blaese und Kenneth Culver ihre Methode im Reagenzglas erfolgreich durchgeführt. Dann mussten sie ihr Behandlungsschema noch einem Dutzend Komitees zur Begutachtung vorlegen, bis endlich im September die Genehmigung für den Eingriff erteilt wurde. Noch im gleichen Monat spritzen die Ärzte dem Mädchen rund zehn Milliarden gentechnisch veränderte Immunzellen in die Blutbahn.

In die Zellen, die zuvor der Patientin entnommen worden waren, hatten die Mediziner ein gesundes Gen mit der Information zur Herstellung von ADA eingeschmuggelt. Die Ärzte bedienten sich dabei eines Mäusevirus als „Genfähre“, die das kleine Stückchen Erbinformation in die Immunzellen einbrachte.

Gegen diese Methode des Gentransfers hatte es vorher Einwände von Kritikern gegeben. Bei der Übertragung von Genen, die im Tierversuch schon mehrfach erfolgreich erprobt wurden, besteht die Schwierigkeit darin, nur die gewünschten Zielzellen zu treffen. Das Gen sollte dann im Idealfall genau an die Stelle platziert werden, an der es natürlicherweise vorkommt. Da beispielsweise die menschliche Erbinformation in jeder Zelle ungefähr einen Meter lang ist und sich dort etwa 100.000 Gene befinden, ist die Gentherapie eine herausragende Aufgabe.

Zusätzliche Probleme können entstehen, wenn das eingebrachte Fremdgen sich zwischen wichtige Erbinformationen einschiebt und diese dadurch unleserlich macht. Auch fürchten Kritiker, dass durch solch einen Vorgang sogenannte Onkogene aktiviert werden könnten, die unter ungünstigen Umständen zur Bildung von Tumoren führen.

Bisher sieht alles danach aus, als ob sich diese Befürchtungen nicht bestätigen. Während das Mädchen bislang fast ständig krank war, erlitt es seit Beginn der Behandlung nur einen Schnupfen. Vorläufig allerdings warnt Blaese vor übertriebenen Hoffnungen. „Wir wissen noch nicht, ob dies auf unsere Behandlung zurückzuführen ist – dennoch, die Resultate sind ermutigend.“

Sollte sich die gute Nachricht bewahrheiten, könnte die Gentherapie auch bei vielen anderen Krankheiten zum Einsatz kommen. Ein zweites Experiment an einer kleinen Gruppe von Patienten mit normalerweise tödlichem Hautkrebs (Melanom) ist bereits angelaufen.

(Original erschienen in der WELT am 19. Dezember 1990. Überarbeitet am 5. Juni 2017)

Was ist daraus geworden? French Anderson gilt heute zu Recht als Pionier der Gentherapie. Allerdings wurde er 2004 wegen Kindesmissbrauch verhaftet und 2007 dafür zu 14 Jahren Gefängnis verurteilt. Der Gesundheitszustand des Mädchens (inzwischen weiß man, dass sie Ashanti DeSilva heißt), stabilisierte sich. Laut einem Bericht im Deutschlandfunk war sie 2015 mit 29 Jahren noch bei guter Gesundheit. Geheilt wurde sie aber nicht. Die eingeschleusten Gene verschanden über die Jahre wieder aus ihrem Körper und sie erhält jetzt Medikamente, die den Enzymmangel ausgleichen.

Künstliche Leber im Tierversuch erfolgreich

Man nehme: einige Streifen feinfaseriges Gore-Tex („Engelshaar“), etwas Kollagen und dazu einen Schuss Wachstumsfaktor und ein paar Leberzellen. Nach sorgfältigem Mischen dieser „Zutaten“ erhält man ein Kunstorgan, das in der Lage ist, die Funktion einer Leber zu übernehmen. Was wie die Phantasie eines Science-fiction-Autors anmutet, wurde im Tierversuch bereits erfolgreich erprobt.

Das „Neo-Organ“, entwickelt von den amerikanischen Forschern John Thompson und Thomas Maciag, entsprang dem Versuch, angeborene Mangelkrankheiten durch die Gabe gesunder Zellen zu beheben. Dazu waren zwei Hürden zu nehmen: Ohne ausreichende Nährstoff-Versorgung können nur wenige Zellen überleben. Erst wenn über Blutgefäße Sauerstoff und Zucker geliefert werden, kann sich das Kunstorgan entwickeln.

Thompson und Maciag lösten beide Probleme, indem sie fein gesponnene Gore-Tex-Fäden mit dem Eiweiß Kollagen überzogen und dann in einer Nährlösung bebrüteten, die das biologische Signalmolekül HBGF enthielt. Die schwammartigen Gebilde wurden dann in die Bauchhöhle von Ratten eingepflanzt und zunächst sich selbst überlassen.

Als die Forscher vier Wochen nach der Operation die Bauchhöhle wieder öffneten, trauten sie kaum ihren Augen: Offensichtlich von HBGF angelockt, hatten sich Blutgefäße ausgebildet, die das Kunstorgan mit dem umliegenden Gewebe verbanden. Unter dem Mikroskop konnten die Wissenschaftler verschiedenste Zelltypen entdecken, die sich um die Gore-Tex-Fäden gruppiert hatten – Muskelgewebe und sogar Nervenzellen haben sie gefunden.

In einem zweiten Experiment wurde versucht, mit Hilfe der entstandenen Neo-Organe eine Erbkrankheit zu korrigieren. Die Forscher nahmen Ratten, deren Leber nicht mehr den Gallenfarbstoff Bilirubin entgiften konnte – die Tiere litten also an Gelbsucht. Die Forscher besiedelten die Neo-Organe mit gesunden Leberzellen und schon am nächsten Tag sank der Bilirubingehalt des Blutes deutlich ab. Die transplantierten Zellen hatten in dem Neo-Organ ein neues Zuhause gefunden und begannen sofort mit der Entgiftungsarbeit. Nach etwa drei Wochen hatte die künstliche Leber ihre Arbeit voll aufgenommen und auch sechs Monate später funktionierte das Neo-Organ noch einwandfrei.

Auch beim Menschen sind eine Reihe von Krankheitsbildern bekannt, die auf einen gestörten Billrubinstoffwechsel zurückgehen. Thompson und Maciag sehen hier eine Vielzahl von Anwendungen. Auch die Milz und Herzkranzgefäße haben die Wissenschaftler im Visier. Thompson ist besonders von der Aussicht begeistert, dass die Kunstorgane auch Nervenzellen bilden könnten und denkt dabei an die Opfer der Alzheimerschen Krankheit und anderer Störungen des Nervensystems.

Die Befürworter einer Gentherapie am Menschen sind ebenfalls hellhörig geworden. Sie sehen in den Neo-Organen ein geeignetes Vehikel, um gentechnisch veränderte Zellen in den menschlichen Organismus einzuschleusen. Dort könnten sie dann vor Ort die verschiedensten Wirkstoffe produzieren und so als Medikamentendepot dienen.

Gegen Herz- und Kreislauferkrankungen werden in den Laboratorien bereits neue Waffen geschmiedet. Genetisch programmierte Endothelzellen könnten die verschiedenen Wirkstoffe direkt in die Blutbahn abgeben. James Wilson von der Universität Michigan hat die ersten Versuche an Hunden bereits erfolgreich abgeschlossen. Während Wilson künstliche Arterien mit seinen Zellen besiedelte, gelang es seinem Kollegen Gary Nabel, die beschädigten Blutbahnen einer Schweinerasse neu auszukleiden. Bisher haben beide Arbeitsgruppen nur einen „Genmarker“ benutzt, der es ihnen erlaubte, den Weg der implantierten Zellen zu verfolgen.

Schon bald aber soll das Gen für TPA zum Einsatz kommen, wodurch Blutgerinnsel aufgelöst oder verhindert werden könnten. Dazu müsste die – bekannte – Erbinformation für die Herstellung von TPA in die Zelle eingeschmuggelt werden. Ein „genetischer Schalter“ würde dafür sorgen, daß die Produktion dieser lebenswichtigen Substanz durch den behandelnden Arzt reguliert werden könnte. Mit der gleichen Methode ließe sich möglicherweise der Arterienverkalkung beikommen. Bluter und Zuckerkranke sind weitere Patientengruppen die für eine derartige Therapie in Frage kämen.

Auch bei der Behandlung von Aids könnten die neuen Erkenntnisse zu Fortschritten führen. French Anderson vom Nationalen Gesundheitsinstitut in Maryland hat sich zusammen mit Robert Gallo vom Nationalen Krebsinstitut, bereits eine Strategie überlegt, wie das Aids-Virus (HIV) zu attackieren sei. Sie wollen ein Eiweiß namens CD4 nutzen, das theoretisch in der Lage ist, dem Virus den Zugang zu seinen Wirtszellen zu versperren, CD4 befindet sich zurzeit in der ersten Phase der klinischen Versuche, in einem Stadium also, in dem das Eiweiß an einer kleinen Zahl von Patienten auf seine Verträglichkeit untersucht wird.

Allerdings werden die Moleküle, die mehrmals täglich gespritzt werden müssen, im Blut der Patienten innerhalb kürzester Zeit wieder abgebaut. Andersons Team hat daher den molekularen Bauplan für CD4 in weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) eingebaut. Wenn es den Forschern gelingt, diese Lymphozyten zur Produktion größerer Mengen an CD4 zu „überreden“, sollen die Zellen in die Bauchhöhle von Aids-Patienten implantiert werden. Im Inneren eines Neo-Organs könnten die manipulierten Lymphozyten dann das Aids-Virus über längere Zeiträume hinweg in Schach halten.

(leicht gekürzt erschienen in der WELT vom 23. Juni 1990)

Was ist daraus geworden? „Künstliche Organe“ im Sinne dieses Artikels gibt es für den routinemäßigen Einsatz in der Praxis noch immer nicht. Am nähesten ´dran scheint die Forschung mit einer Bauspeicheldrüse aus der Retorte für Typ-1-Diabetiker. Zur Entgiftung außerhalb des Körpers wurde aber das technische System MARS entwickelt und zugelassen bei chronischem Leberversagen von Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern, die auf ein Spenderorgan warten.

Trainingsprogramm für aggressive Abwehrzellen

Heftige Kritik üben einige Experten an einer neuen Form der Krebsbehandlung, die derzeit in mehreren US-Kliniken erprobt wird. Diese „adaptive Immuntherapie“ erfülle nicht die in sie gesetzten Erwartungen und sei zudem teurer und mit mehr Nebenwirkungen verbunden als vergleichbare Verfahren.

Arzt, Forscher, Lebensretter: Steven A. Rosenberg im Jahr 2008 (Foto: Rhoda Baer, NCI)

Entwickelt wurde die Therapie von Steven Rosenberg, Chefchirurg am amerikanischen Krebsforschungsinstitut in Maryland. Rosenbergs erklärtes Ziel ist es, Krebserkrankungen durch „trainieren“ der körpereigenen Abwehrzellen zu bekämpfen. Dazu werden den Patienten zunächst weiße Blutzellen (Lymphozyten) entnommen, die dann im Labor mit dem Signalmolekül Interleukin-2 (IL-2) „gefüttert“ werden. Das gentechnisch hergestellte Eiweiß kann die Lymphozyten in aggressive Killerzellen (LAK) verwandeln. Zusammen mit IL-2 werden die kräftig vermehrten LAK schließlich in die Blutbahn der Patienten zurückgespritzt. Von dort gelangen sie in jeden Winkel des Körpers, um ihre zerstörende Wirkung an Krebsgeschwüren zu entfalten.

Naturgemäß ist ein derartiger Eingriff mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die Vermehrung der Lymphozyten im Gewebe des Patienten kann die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen. Als Folge der IL-2-lnjektionen sammeln sich große Flüssigkeitsmengen im Gewebe an. Manchmal müssen die Patienten deshalb in der Intensivstation gepflegt werden. Die adaptive Immuntherapie ist also mit enormen Belastungen für die Patienten verbunden; zudem kann eine Behandlung bis zu 50000 Mark kosten.

An der Frage, ob Rosenbergs Methode anderen Behandlungsformen wirklich überlegen ist, scheiden sich die Geister. Der Mediziner sieht sich genötigt, „seine“ Form der biologischen Krebsbekämpfung gegen die Vorwürfe mancher Kollegen zu verteidigen. Die Immuntherapie „kann wirkungsvoll sein. Bisher kann die Methode nur einer begrenzten Zahl von Patienten helfen, aber vielleicht ist das nur ein Anfang.“

Nach der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse im Jahr 1985 habe die Öffentlichkeit ihre Erwartungen zu hoch geschraubt, sagte Rosenberg in einem Interview. Damals kam es unter 25 „hoffnungslosen Fällen“, bei denen alle Heilungsversuche mit herkömmlichen Verfahren versagt hatten, bei elf zu einer Reduktion oder gar zum völligen Verschwinden der Tumoren.

Damit war bewiesen, dass man sogar größere Krebsgeschwüre im Menschen mit biologischen Methoden bekämpfen kann. Neue Daten aus Rosenbergs Arbeitsgruppe, die an 177 Patienten gewonnen wurden, sind weniger beeindruckend als die ersten Ergebnisse. Dennoch: Bei Nierenkrebs und bösartigem Hautkrebs verschwanden die Tumoren in zehn Prozent aller Fälle vollständig. In ebenso vielen Fällen gelang es, die Größe der Tumoren auf die Hälfte zu reduzieren.

Kliniken außerhalb des amerikanischen Krebsforschungsinstitutes allerdings erzielen mit der adaptiven Immuntherapie weniger deutliche Erfolge. Bei Nierenkrebspatienten etwa wurde ein vollständiger Rückgang der Tumoren nur in jedem 50. Fall beobachtet, auch eine Größenreduktion gelang nur halb so oft wie in Rosenbergs Arbeitsgruppe. Umstritten ist auch die Frage, ob die Teilerfolge, die mit der adaptiven Immuntherapie erzielt wurden, vielleicht nur auf der Wirkung des Interleukins beruhen. Zu diesem Ergebnis kommt nämlich eine neue Untersuchung des Unternehmens Hoffmann-La Roche. Die Gabe von IL-2 alleine wäre nicht nur technisch einfacher zu bewältigen; sie ist auch wesentlich billiger als Rosenbergs ausgefeiltes Konzept.

Rosenberg ist dennoch davon überzeugt, auf dem richtigen Weg zu sein. Auf der Suche nach weiteren Immunzellen, die Krebsgeschwüre bekämpfen können, fand er in operativ entfernten Tumoren die „tumor-infiltrierenden“ weißen Blutzellen (TIL). Bei ersten klinischen Versuchen an Hautkrebspatienten erwiesen sich die TIL – wiederum nach Stimulation mit Interleukin – als noch bessere Tumorkiller als LAK. Schon lange hat Rosenberg Pläne in der Schublade, die LAK und TIL gentechnisch zu verändern und somit noch wirksamer zu machen. Innerhalb eines Jahres könnte der Chefchirurg so zum weltweit ersten Gentherapeuten werden. übertriebene Hoffnungen auf einen plötzlichen Durchbruch in der Krebsbehandlung scheinen – auch angesichts der jüngsten Erfahrungen – dennoch fehl am Platz.

(leicht gekürzt erschienen in der WELT am 6. Juni 1990, letzte Aktualisierung am 9. März 2017)

Was ist daraus geworden? Rosenberg hat viele Rückschläge hinnehmen müssen und stand oft in der Kritik. Heute ist er anerkannt als einer der Pioniere der modernen Krebstherapie. Mit seiner Immuntherapie und mit gentherapeutischen Verfahren habe er „lebensrettende Behandlungen für Millionen von Krebspatienten entwickelt“, urteilte beispielsweise die Washington Post. Eine gentechnisch hergestellte Variante von Interleukin-2 ist zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms zugelassen, in den USA auch beim fortgeschrittenen (metastasierten) schwarzen Hautkrebs. Sehr empfehlenswert, aber schwer zu kriegen ist Rosenbergs Buch „Die veränderte Zelle„, aus dem Jahr 1992, in dem der Mediziner auch über seine Motive und den Umgang mit Niederlagen schreibt.

Wieder Furcht und Zittern lernen

Im Rahmen einer VHS-Vortragsreihe war am Montagabend Professor Günter Altner, Vorstandssprecher des Freiburger Öko-Instituts im Kulturhaus zu Gast. Das Thema des gelernten Biologen und Theologen: Die Gentechnologie als Herausforderung für die christliche Weltanschauung.

Ca. 70 Zuhörer jeglichen Alters zeugten von dem Interesse der Öffentlichkeit an dem recht komplexen Thema, das jedoch, wie Prof. Altner schnell klarmachte, jeden angeht. Die Gentechnologie habe die Absicht, durch mehr oder weniger gezielten Eingriff ins Erbgut der verschiedensten Organismen diesen zu neuen Leistungen zu verhelfen, wozu auch die Produktion neuer Stoffe gehöre.

Zu Eingang seines Vortrages bemühte sich Altner, dem Publikum die Grundlagen der neuen Technologie nahe zu bringen, indem er in groben Zügen eine Vorstellung vermittelte, wie man sich denn diese Erbanlagen vorzustellen habe.

Auch für die Übersetzung des genetischen Codes, der Erbsprache also, in Eiweißstrukturen, die letztlich die Merkmale und die Entwicklung alles Lebendigen bestimmen, fand Altner einen recht anschaulichen Vergleich.

Damit war dann der Boden bereitet für eine Schilderung der vielfältigen Nutzungsziele, die gegenwärtig auf diesem Gebiet verfolgt werden. Dabei wurde immer wieder klar, welch zweischneidiges Schwert der Menschheit mit dieser Technologie in die Hand gegeben ist: Einerseits werden Mikroorganismen heute schon dazu benutzt, Insulin für Zuckerkranke zu produzieren – billiger und reiner als dies mit der bisherigen Methode der Gewinnung aus den Drüsen von Schlachttieren zu machen ist -, andererseits haben aber auch militärische Kreise die Gentechnologie entdeckt und damit die Möglichkeit, biologische Waffen noch bösartiger zu machen, als sie dies ohnehin schon sind.

In der Pflanzenzucht ließe sich erhöhte Fruchtbarkeit bei Kulturpflanzen ebenso erreichen wie größere Widerstandsfähigkeit gegen extreme Umweltbedingungen und verminderter Bedarf an Düngemitteln. Während diese Projekte, die für Entwicklungsländer von Wert sein könnten, noch in der Entwicklung sind, sind herbizidresistente Kulturpflanzen schon produktionsreif.

Der Einsatz dieser Pflanzen würde zu einem erhöhten Einsatz an Pflanzengiften führen. Dies, so Altner, müsse als fragwürdig bezeichnet werden und könne ökologisch nicht verantwortet werden.

Schließlich die Anwendung am Menschen: Die Möglichkeit der pränatalen Diagnose, also der Vorhersage von Erbschäden bei Embryonen berge die Gefahr in sich, dass in Zukunft schon bei geringen Abweichungen von der Norm eine Abtreibung eingeleitet werde. Die sich bereits abzeichnende Möglichkeit der Gentherapie d.h. der Reparatur von Erbdefekten am menschlichen Keim erfordert Experimente am Embryo. Altner unterstrich in Anbetracht dieser Entwicklungen die Bedeutung einer informierten Öffentlichkeit.

Letztendlich sei es der gesunde Menschenverstand der Bürger, der darüber zu entscheiden habe, inwieweit man das Potential, das in dieser Technik stecke nutzen wolle bzw. wo man Grenzen zu ziehen habe. Angesichts des Wettlaufs der Industrienationen trotz einer Fülle von ungeklärten Fragen erinnerte Altner an den Ausspruch des Philosophen Hans Jonas, dem in diesem Jahr der Friedenspreis des Deutschen Buchhandels verliehen wurde: „Wir müssen wieder Furcht und Zittern lernen und, selbst ohne Gott, die Scheu vor dem Heiligen“. Der Mensch müsse mehr Ehrfurcht vor dem Leben zeigen und die Zusammenhänge der Natur als etwas wertvolles begreifen. Altner erklärte, er halte eine Denkpause für nötig.

Die Risikoforschung sei noch nicht weit genug fortgeschritten. Die Förderung der Gentechnologie durch öffentliche Mittel solle eingestellt werden. An gesetzliche Maßnahmen wurde ein Verbot der Freisetzung genetisch veränderter Organismen ebenso gefordert wie ein totales Verbot biologischer Waffen auf internationaler Ebene. Der Schutz des menschlichen Keimes müsse gesetzlich verankert werden.

Dies bedeute jedoch kein totales Nein gegenüber der Gentechnologie angesichts der Heilungschancen, die mit bestimmten Gebieten verbunden seien.

In der sich anschließenden Diskussion wurde immer wieder die Frage laut, wie man auf die gegenwärtige Entwicklung Einfluss nehmen könne. Auch wurde Skepsis laut gegenüber einseitigen Maßnahmen in der Bundesrepublik. Wie Tschernobyl gezeigt habe, seien auch die schärfsten Sicherheitsmaßnahmen angesichts grenzüberschreitender Umweltkatastrophen nutzlos.

Demgegenüber brachte Altner seine Überzeugung zum Ausdruck, dass durch eine breitangelegte Diskussion in der Öffentlichkeit durchaus genug Druck auf die Parlamente ausgeübt werden könne, um verantwortliche Politiker zum Handeln zu bewegen. Auch habe man die ethische Verpflichtung, moralisch nicht vertretbare Entwicklungen zu verhindern, wobei der Blick auf den Nachbarn erst an zweiter Stelle stehen dürfe.

Anhaltender Beifall am Ende der Veranstaltung zeugte davon, dass Prof. Altners Appell an das Verantwortungsgefühl und den gesunden Menschenverstand an diesem Abend auf offene Ohren gestoßen war.

(erschienen in der Rhein-Neckar-Zeitung, 6. November 1987)