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Google-Technik soll Brustkrebs erkennen

Die Mammographie ist ein Verfahren, bei dem Röntgenbilder der weiblichen Brust angefertigt werden. Ziel ist es, eine Krebserkrankung möglichst früh zu erkennen, genauer zu erfassen, oder auszuschließen. Die schwierige Aufgabe erfordert ein langes Fachstudium, und selbst Radiologen mit großer Erfahrung liegen mit ihren Beurteilungen nicht selten daneben. Die Folge sind falsche Alarme („falsch Positive“), die zur Verunsicherung der Frauen führen und zu Nachuntersuchungen, die sich erst im Rückblick als unnötig herausstellen. Dazu kommen noch Tumoren, die übersehen werden („falsch Negative“), und die weniger gut behandelt werden können, wenn sie schließlich doch auffällig werden.

Genauere Diagnosen erhofft man sich von der Technik der künstlichen Intelligenz (KI), die von Firmen wie Google und Microsoft erforscht und zunehmend eingesetzt wird. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der selbstlernenden Computerprogrammen, die Anhand von Bildern und anderen Mustern Vorhersagen treffen sollen.

Eine Studie, die jetzt in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht – und von Google finanziert – wurde zeigt, wohin die Reise gehen könnte: Ein Forscherteam trainierte die Software mit Mammographie-Bildern von 26.000 Frauen aus Großbritannien und 3000 aus den USA. Ob die Diagnosen richtig waren, konnte man überprüfen, weil die Frauen etwa 3 Jahre später erneut untersucht wurden.

Beim Vergleich der Vorhersage-Genauigkeit hatte die Software sowohl weniger falsche Alarme verursacht, als auch weniger Tumoren übersehen. Auch als die Forscher das KI-System lediglich mit den britischen Daten trainierten, und anschließend anhand der US-Daten testeten, war „Dr. Google“ überlegen. Gegenüber den US-Ärzten hatte die Software 3,5 Prozentpunkte weniger falsch Positive und 8,1 Prozentpunkte weniger falsch Negative. Dies zeigt, dass die Software länderübergreifend zum Einsatz kommen könnte und nicht nur in jenen Regionen, wo sie ursprünglich getestet wurde. Theoretisch könnten daher weltweit Engpässe in der Versorgung gelindert und vielerorts die Qualität verbessert werden.

Kritisch anzumerken ist allerdings, dass die Studie die Praxisbedingungen in vielen Ländern mit guter Versorgung ignoriert hat. So war die „statistisch signifikante“ Überlegenheit der Google-Software in Großbritannien nicht besonders ausgeprägt und bezog sich nur auf die jeweils ersten Radiologen, die dort die Mammogramme begutachtet haben. Üblich ist im britischen System – wie auch im deutschen – allerdings die Prüfung durch (mindestens) 2 Radiologen, von denen der zweite den Befund des ersten kennt. Legt man diesen Maßstab an, so war KI-System weniger gut als jeweils 2 Fachärzte. Der Unterschied war allerdings gering, und es ist abzusehen, dass lernfähige KI-Systeme wie das hier getestete schon bald zur Ausstattung einer modernen Praxis gehören werden. Wenn schon nicht als „Dr. Google“ dann vielleicht als „Assistent Google“.

Quelle:

McKinney SM, Sieniek M, Godbole V, et al. International evaluation of an AI system for breast cancer screening. Nature. 2020;577(7788):89–94. doi:10.1038/s41586-019-1799-6.

(Publikumsversion eines nur für Ärzte zugänglichen Fachartikels für Univadis.de, erschienen am 5. Januar 2020)

Maschine konserviert Schweinehirn

Ganz schön gruselig wirkt auf den ersten Blick eine Reihe von Experimenten, über die der Neuroforscher Professor Nenad Sestan von der Yale School of Medicine und seine Kollegen in der Fachzeitschrift Nature berichten: Von Dutzenden abgetrennten Schweineköpfen ist da die Rede, die noch vor Ort in der Schlachterei präpariert und später im Labor an eine hochkomplizierte Maschine („BrainEx“) angeschlossen wurden. Zweck der Übung war es, die Gehirne der Tiere möglichst lange funktionsfähig zu halten – und dies ist den Forschern auf spektakuläre Weise gelungen.

Jeweils etwa vier Stunden vergingen vom Zeitpunkt der Schlachtung bis ein Team von Neurochirurgen die Gehirne über die Karotisarterien an BrainEx angeschlossen hatte. Diese Maschine, bestehend aus mehreren Pumpen und Sensoren, einem Filtersystem für Blutschadstoffe, einem Pulsgenerator und einer Temperatursteuerung, übernahm dann für bis zu sechs Stunden die Aufgabe des nicht mehr existenten Schweinekörpers. An dessen Stelle durchspülte die Maschine das Schweinehirn mit einer speziellen Nährflüssigkeit, die ebenfalls für diese Versuche entwickelt worden war.

Wohl niemals zuvor ist es gelungen, ein derart großes Gehirn über so lange Zeit so gut zu konservieren: Beispielsweise konnten die Forscher zeigen, dass der Sauerstofftransporter Hämoglobin alle Blutgefäße in den abgetrennten Hirnen erreichte. Die Gefäßwände waren außerdem noch in der Lage, sich zusammenzuziehen. Als man nämlich das Medikament Nimodipin ins System spritzte, erhöhte sich der Blutfluss, so wie es auch bei einem gesunden und intakten Gehirn geschieht. Unter dem Mikroskop waren die typischen Strukturen der Nervenzellen und ihre Bestandteile klar zu erkennen, und im Gegensatz zu nicht präparierten Hirnen gab es keine größeren krankhaften Veränderungen. Sogar die Funktionen einzelner Nervenzellen waren intakt, und der Austausch elektrischer Signale funktionierte noch über viele Stunden hinweg. Höhere Hirnaktivitäten, die als Hinweis auf ein Bewusstsein in den isolierten Hirnen dienen könnten, gab es keine. Allerdings ist auch nicht klar, ob die Forscher überhaupt nach solchen Zeichen gesucht haben.

Kaum verwunderlich ist, dass kritische Geister gleich in zwei begleitenden Artikeln nach dem Sinn und der Moral dieser Experimente fragten. Klar ist aber auch, dass es den Wissenschaftlern nicht darum ging, abgetrennte Köpfe „unsterblich“ zu machen oder gar Tote ins Leben zurück zu holen. Vielmehr erlaubt ihre Methode zunächst einmal Untersuchungen, die mit herkömmlichen Arten der Präparation nicht möglich sind. Neben einem neuen Blick auf das Gehirn könnte die „Hirnmaschine“ zudem langfristig  dabei helfen, neue Therapien gegen die Schäden zu entwickeln, im Gehirn nach längerem Sauerstoffmangel entstehen – etwa nach einem Herzinfarkt oder bei Ertrunkenen.

Verselja Z et al.: Restauration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem. Nature. 18. April 2019 (online). doi: 10.1038/s41586-019-1099-1.

Spinale Muskelatrophie: Hoffnung durch Antisense-Technik

Mithilfe einer neuartigen genetischen Technik ist es Wissenschaftlern erstmals gelungen, das Fortschreiten der Spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Säuglingen und Kleinkindern zu verlangsamen – einer fatalen und bislang kaum aufzuhaltenden neurodegenerativen Erkrankung. „Dies ist eine vielversprechende Behandlungsmethode für die häufigste genetische Todesursache im Kindesalter“, so Prof. Christine Klein, Leiterin des Instituts für Neurogenetik an der Universität Lübeck und Vizepräsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Darüber hinaus könne man davon ausgehen, dass die hier genutzte Methode der Antisense-Technik auch für andere Erkrankungen und Indikationen angepasst werden und dort ebenfalls erfolgreich sein könnte.

Den Beweis, dass die Antisense-Technik funktionieren kann, haben nordamerikanische Neurologen mit einer Studie erbracht, über die sie in der Fachzeitschrift The Lancet berichten. Insgesamt 20 Säuglinge, die zwischen der dritten Lebenswoche und dem sechsten Lebensmonat an der Spinalen Muskelatrophie erkrankt waren, haben Richard S. Finkel vom Nemours Children´s Hospital und seine Kollegen behandelt.

Ursache der Erkrankung war in allen Fällen ein fehlendes bzw. defektes Gen für einen Nerven-Schutzfaktor (Survival Motor Neuron 1, SMN1). Ohne dieses Eiweiß gehen die Motoneuronen des Rückenmarks und des Hirnstammes zugrunde, die die Bewegungen einschließlich des Schluckens und des Atmens kontrollieren. Die Folgen sind fatal: Nicht einmal ein Viertel der Kinder überlebte bislang ohne künstliche Beatmung die Diagnose um mehr als zwei Jahre.

Vor diesem Hintergrund erhielten alle Teilnehmer den Wirkstoff Nusinersen in Form mehrerer Injektionen ins Nervenwasser des Rückenmarks. Zwar verstarben vier der 20 Babys trotz der Behandlung. Zum Zeitpunkt des Berichtes aber waren 16 noch am Leben. 13 von ihnen konnten ohne fremde Hilfe atmen, und bei 14 hatte sich die Muskelfunktion gebessert. Teilweise konnten diese Kleinkinder nun den Kopf aufrecht halten, greifen, stehen und sogar laufen. Solche Veränderungen hatte man bislang bei unbehandelten Kindern mit dieser Form von SMA nicht beobachtet. „Eine Heilung bedeutet das nicht“, sagt Prof. Klein, „aber die Therapie scheint wirksam zu sein.“

Die Neurologin hebt hervor, dass der molekulare Mechanismus der Methode wie geplant funktioniert hat: Nusinersen ist ein synthetisch hergestelltes Molekül, das spezifisch konstruiert wurde um ein Ersatzgen für SMN1 zu aktivieren, das fast baugleiche SMN2. Es könnte theoretisch ebenfalls den Nerven-Schutzfaktor liefern, der die Motoneuronen am Leben hält. Allerdings enthält SMN2 einen „Webfehler“, der die Übersetzung der Erbinformation in das rettende Eiweiß um 75 bis 90 Prozent verringert.

Diesen Webfehler konnte Nusinersen offenbar beheben. Das von Wissenschaftlern der Firma Ionis hergestellte synthetische Molekül heftet sich an einer genau vorausberechneten Stelle an ein Zwischenprodukt (Boten-RNS), welches die in SMN2 enthaltenen Erbinformationen an die Eiweißfabriken der Zellen übermittelt. Nusinersen verhindert dadurch, dass aus der SMN2-Boten-RNS ein Abschnitt entfernt wird und die Erbinformation unbrauchbar wird. Die Menge korrekt übersetzter Boten-RNS stieg um das 2,6-fache auf einen Anteil von 50 bis 69 %. Durch Messungen der Eiweißkonzentration im Rückenmark konnten die Forscher schließlich noch zeigen, dass die in dieser Studie behandelten Kinder um durchschnittlich 63,7 % Prozent mehr SMN-Protein bildeten, als unbehandelte Kinder.

Die Nebenwirkungen des Verfahrens wurden von den Patienten gut toleriert, sodass die genetische Therapie von Prof. Klein als „in akzeptabler Weise sicher“ eingestuft wird. Eine weitere, noch nicht veröffentlichte Studie mit Nusinersen bei älteren Patienten mit SMA war ebenfalls erfolgreich, teilte die Hersteller-Firma Ionis mit. Und unmittelbar vor Weihnachten gab die US-Zulassungsbehörde FDA bekannt, dass Nusinersen unter dem Handelsnamen Spinraza für die Behandlung der SMA sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen zugelassen wurde (Inzwischen liegt auch eine Zulassung der europäischen Arzenimittelbehörde EMA vor).

„Als das weckt begründete Hoffnung auf die so lange erwartete Wende in der translationalen Anwendung von Erkenntnissen aus der Molekulargenetik von der reinen Diagnostik hin zu klinisch-therapeutischen Anwendungen im Sinne einer personalisierten Medizin“, so Prof. Klein. Die Antisense-Technik könne auch auf andere Erkrankungen angepasst werden, erwartet die DGN-Vizepräsidentin.

Während bei SMA die Übersetzung eines „schwachen“ Gens gefördert wird, ließe sich stattdessen auch das Ablesen schädlicher Gene verhindern. Im Tierversuch ist dies beispielsweise bei Mäusen schon gelungen, die als Modell für die Huntington´sche Krankheit dienten. Aber auch in klinischen Studien wurde und wird die Antisense-Technik bereits erprobt, beispielsweise gegen die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Rheuma, Asthma, Morbus Crohn sowie eine Vielzahl von Krebserkrankungen.

(Vorlage für eine Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie vom 5. Januar 2017)

Quellen:

Gute Laune aus dem Handy

Man mag den Kopf schütteln über den aktuellen Hype um das Handy-Spiel Pokémon Go, aber lassen Sie es uns positiv sehen: Beim Fangen der virtuellen Viecher kommen die Spieler wenigstens in Freie und lernen ihre Umgebung kennen. Das scheint mir allemal besser als Extreme-Couching, Koma-Saufen und andere angesagte Freizeitaktivitäten.

Nun haben Psychologen der Universität Basel zusammen mit Kollegen aus Korea, den USA und Deutschland eine weitere nützliche Anwendung für Smartphones entdeckt: In einer Studie mit 27 gesunden jungen Männern übertrugen sie Übungen aus der Psychotherapie auf die Geräte, und verbesserten damit deutlich die Stimmung der Teilnehmer über die zweiwöchige Übungsphase hinweg.

In einer Pressemitteilung berichten die Forscher um PD Dr. Marion Tegethoff:

Die Probanden hatten die Wahl zwischen verschiedenen bewährten und neueren psychotherapeutischen Übungsbausteinen, sogenannten Mikro-Interventionen. So riefen sich manche der Teilnehmer während der Übungsphase emotionale Erlebnisse in Erinnerung, während andere Probanden kurze Sätze oder Zahlenfolgen kontemplativ wiederholten oder mit ihrer Gesichtsmimik spielten. Ihre Stimmungslage erfassten die Probanden auf ihrem Smartphone, indem sie jeweils vor und nach der Übung kurze Fragen durch Ankreuzen auf einer sechsstufigen Skala beantworteten. Wem es gelang, seine Stimmung durch die kurzen Übungseinheiten unmittelbar zu verbessern, profitierte auch längerfristig: Die Stimmung stieg insgesamt über die zweiwöchige Studienphase an.

Aus ihrer Mini-Studie ziehen die Forscher die Bilanz, dass smartphone-gestützte Mikro-Interventionen psychotherapeutische Angebote unter Umständen sinnvoll ergänzen könnten. „Die Befunde belegen die Nutzbarkeit smartphonebasierter Mikro-Interventionen zur Verbesserung der Stimmung in konkreten Alltagssituationen“, so Tegethoff. Um die Befunde zu erhärten, seien aber weitere Untersuchungen notwendig.

In ihrer Arbeit sieht die Psychologin auch einen Beitrag zur personalisierten Medizin, weil damit jederzeit und an jedem Ort ein Hilfsangebot verfügbar werde. Wer mag, kann sich auf der Webseite der Fachzeitschrift „Frontiers in Psychology“ selbst einen Eindruck von den Übungen verschaffen. Dort können fünf (englischsprachige) Videos betrachtet und somit auch für eigene Entspannungsübungen genutzt werden ( -> Video 1,  Video 2, Video 3, Video 4, Video 5).

Die Videos stehen allen Interessierten frei zur Verfügung, sodass sie auch für zukünftige Studien genutzt werden können, betonen die Forscher. Gleichzeitig warnen sie aber davor, dass diese Videos bei Menschen mit Depressionen oder einer anderen psychischen Erkrankung keine Behandlung durch eine Fachperson ersetzen können!

Quelle: Gunther Meinlschmidt, Jong-Hwan Lee, Esther Stalujanis, Angelo Belardi, Minkyung Oh, Eun Kyung Jung, Hyun-Chul Kim, Janine Alfano, Seung-Schik Yoo und Marion Tegethoff: Smartphone-based psychotherapeutic micro-interventions to improve mood in a real-world setting. Frontiers in Psychology (2016)

Urahn des AIDS-Virus gefunden?

Auf der Suche nach dem „Urahnen“ des menschlichen Aids-Virus HIV-I hat eine Münchner Forschergruppe das bislang urtümlichste Immunschwächevirus aufgespürt. Lutz Gürtler, Josef Eberle und Albrecht von Brunn vom Max-von-Pettenkofer-Institut der Universität berichteten über ihren aufsehenerregenden Fund auf der 9. Internationalen Aids-Konferenz, die kürzlich in Berlin stattfand.

Das Virus, dem die Biologen den Namen MVP 5180 gaben, wurde aus den weißen Blutzellen einer aidskranken Frau aus Kamerun isoliert, die im vergangenen Jahr an der Immunschwäche starb. Eine Untersuchung bei 261 Einwohnern des westafrikanischen Landes, die mit HIV-1 infiziert waren, ergab, daß MVP 5180 bei jedem zwölften Patienten nachzuweisen war. In Deutschland blieb die Suche nach dem neuen Virustyp dagegen bislang ebenso erfolglos wie in den afrikanischen Staaten Elfenbeinküste und Malawi.

Bei einer genauen Analyse des Erbguts stellte das Team um Lutz Gürtler fest, daß MVP 5180 sich von allen bisher bekannten menschlichen HIV-1-Typen deutlich unterscheidet. Sogar das aus Schimpansen isolierte Immunschwächevirus SIV scheint näher mit dem „gewöhnlichen“ HIV-1 verwandt zu sein als der Stamm, den die Münchner in Händen haben.

Spekulationen darüber, ob MVP 5180 das langgesuchte Verbindungsglied zu dem zweiten bekannten menschlichen Aidsvirus (HIV-2) darstellt, halten die Münchner allerdings für verfrüht. Glücklicherweise kann MVP 5180 mit den gebräuchlichen Bluttests nachgewiesen werden, die Sicherheit von Transfusionen ist demnach gewährleistet.

(erschienen in der Süddeutschen Zeitung am 24. Juni 1993.)

Originalarbeit: Gürtler LG, Hauser PH, Eberle J, von Brunn A, Knapp S, Zekeng L, Tsague JM, Kaptue L. A new subtype of human immunodeficiency virus type 1 (MVP-5180) from Cameroon. J Virol. 1994 Mar;68(3):1581-5. doi: 10.1128/JVI.68.3.1581-1585.1994.

Robert Gallo: Ideen gegen AIDS

Beim Duell der Rivalen gab es dieses Jahr auf der 9. Internationalen Aidskonferenz einen klaren Sieger: In Berlin gewann der Amerikaner Robert Gallo gegen den Franzosen Luc Montagnier deutlich nach Punkten. Gallo ist Abteilungsleiter am Nationalen Krebsinstitut der USA und wird von Kollegen und Konkurrenten gleichermaßen als brillant, erfolgreich und wenig zimperlich bei der Wahl seiner Mittel beschrieben. Er hatte den Delegierten einen bunten Strauß von Vorschlägen mitgebracht. Montagnier dagegen, der das Virus vor zehn Jahren am Pariser Pasteur-Institut als erster isolierte, konnte in diesem Jahr nur wenig Neues präsentieren.

„Viren gegen Viren“ lautet einer von Gallos Schlachtrufen, seit andere Wissenschaftler herausgefunden haben, daß ein scheinbar harmloses Herpesvirus die gleichen Bindungsstellen auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen benutzt wie HIV, das tödliche Immunschwäche-Virus. Nur wenn das Aidsvirus an diese Bindungsstellen – die sogenannten CD4-Rezeptoren andocken kann, gelangt es auch ins Zellinnere, um dort sein zerstörerisches Werk zu beginnen. Gallo schlägt deshalb vor, Bruchstücke des gutartigen Herpesvirus in großen Mengen herzustellen. Im Körper von Gesunden und bereits infizierten Menschen könnten diese Bruchstücke dann möglicherweise alle Bindungsstellen besetzen und so das Eindringen und die Ausbreitung des Aidsvirus verhindern. Erste Versuche in diese Richtung sind bereits angelaufen, bisher allerdings ohne durchschlagenden Erfolg. Gallo hofft dennoch, damit „einen neuen Weg bei der Behandlung von Aids“ zu eröffnen.

Ein zweiter Vorschlag – ebenfalls von Gallo unterbreitet – ließ die anwesenden Wissenschaftler aufhorchen. „Es mag ein wenig seltsam klingen“, sagte er, „aber man könnte auch bestimmte Bestandteile befallener Immunzellen ins Visier nehmen, statt immer nur auf das Virus zu zielen.“ Der Vorstoß entbehrt nicht einer gewissen Logik, denn Viren sind als nahezu perfekte Parasiten darauf angewiesen, eine Vielzahl von Eiweißen zu nutzen, die von der Wirtszelle produziert werden. Wenn es gelänge, einen dieser Biokatalysatoren in infizierten Zellen lahmzulegen, ohne gleichzeitig die gesunden Nachbarn allzu sehr in Mitleidenschaft zu ziehen, wäre auch das ein vielsprechender Ansatz, glaubt Gallo.

Natürlich hat er auch schon einen Kandidaten ausgespäht: Ribonukleotid-Reduktase heißt das Eiweiß. In allen Zellen produziert es die Bausteine (Nukleotide), aus denen anschließend die Erbsubstanz DNA zusammengesetzt wird. Mit einer schon lange bekannten Laborchemikalie – Hydroxyharnstoff – läßt sich dieser Prozeß zwar nicht vollständig, aber doch so weit unterbinden, daß in der Zelle nur noch geringe Mengen an DNA-Bausteinen zur Verfügung stehen. Weil das Aidsvirus auf einen großen Vorrat von Nukleotiden angewiesen ist, um sich im Körper wirkungsvoll zu verbreiten, hofft Gallo, es mit Hydroxyharnstoff in Schach halten zu können. HIV würde dann zwar immer noch in infizierten Zellen schlummern, in diesem Stadium ist die Gesundheit des Virusträgers jedoch nicht merklich beeinträchtigt.

Zukunftsmusik zumindest bei der Behandlung oder Verhinderung einer HIV-Infektion ist gegenwärtig noch die Gentherapie. Mit Hilfe von im Labor „kastrierten“ Verwandten des Aidsvirus sollen dabei schützende Erbanlagen auf die gefährdeten Immunzellen übertragen werden. Selbst Gallo gibt zu, nicht sicher zu sein, ob diese Idee nicht auch in Zukunft bloßes Wunschdenken bleiben wird. Zwar gelang es im Tierversuch tatsächlich, bestimmte Viren als „Gentaxis“ zu benutzen, ihre heilbringende Fracht konnten sie jedoch bisher nur bei einem kleinen Bruchteil der Zellen abladen, die es zu schützen gilt.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Gentherapie wäre es aber, 100 Prozent derjenigen Immunzellen zu erreichen, die normalerweise von dem Aidsvirus angesteuert werden. Regelrecht in Mode gekommen ist in letzter Zeit die sogenannte Antisense-Technik. Mit ihr wollen die Forscher bestimmte Gene des Aidsvirus gezielt abschalten. Antisense-Moleküle, die mittlerweile in vielen Labors kiloweise produziert werden, sollen sich an besonders wichtige Abschnitte des viralen Erbguts ankoppeln und so die Vermehrung verhindern. In Zellkulturen funktioniert die Technik bereits. Einer Handvoll Arbeitsgruppen ist es auf diese Weise sogar gelungen, die Vermehrung von Aidsviren über Monate hinweg völlig zu unterbinden.

Die leidvollen Erfahrungen der Vergangenheit zeigen allerdings, daß es vom Reagenzglas bis zum Krankenbett ein weiter Weg ist. Es steht zu befürchten, daß die meisten Menschen, die heute bereits mit dem Virus infiziert sind, diese Wartezeit nicht überleben werden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 19. Juni 1993)

Noch kaum Gentech-Arzneien aus Deutschland

Auch wenn die Gentechnik immer häufiger die Schlagzeilen beherrscht – auf dem bundesdeutschen Arzneimittelmarkt spielen die Erzeugnisse der modernen Biologie vorerst nur eine untergeordnete Rolle, zumindest was die Zahl der zugelassenen Präparate betrifft. Rund 57000 Arzneimittel sind derzeit in deutschen Apotheken erhältlich. Unter ihnen befinden sich nach Angaben des Berliner Bundesgesundheitsamtes gerade 176 Präparate aus gentechnischer Produktion.

Selbst diese Zahl täuscht eine Vielfalt vor, die es gar nicht gibt: „Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit“ wird jede Darreichungsform und jede Dosierung gesondert gezählt. Auch Medikamente, die unter verschiedenen Namen den gleichen Wirkstoff enthalten, werden jeweils separat erfaßt. Gentechnisch hergestelltes Insulin für Zuckerkranke erscheint deshalb gleich 60-mal auf der Liste. Den Markt teilen sich der dänische Biotechnologie-Konzern Novo Nordisk und die amerikanische Firma Eli-Lilly.

Die Frankfurter Hoechst AG, einer der weltweit größten Insulin-Produzenten, ist dagegen gezwungen, Insulin weiterhin aus den Bauchspeicheldrüsen geschlachteter Schweine zu isolieren. Täglich müssen dafür rund elf Tonnen tierischer Organe von 100000 Tieren verarbeitet werden. Zwar verfügt auch der deutsche Pharmariese über das Know-How zur gentechnischen Insulin-Herstellung samt zugehöriger Patente und einer 100 Millionen Mark teuren Produktionsanlage.

Was fehlt ist jedoch die erforderliche Produktionserlaubnis. Nach jahrelangem Streit mit der zuständigen Genehmigungsbehörde, dem Regierungspräsidium in Gießen, war zum 1. Januar zunächst der Probebetrieb genehmigt worden. In öffentlichen Anhörungen soll ab Juni der Antrag auf „Produktion von Humaninsulin mit gentechnisch veränderten Bakterien“ erörtert werden.

In Frankfurt macht man die im Gentechnikgesetz vorgeschriebene Öffentlichkeitsbeteiligung und die „politische Situation“ im rot-grün regierten Bundesland Hessen für die Verzögerungen verantwortlich. Der für die Biotechnologie zuständige Sprecher der Firma, Dr. Dieter Brauer, schildert die Konsequenzen aus den bisherigen Erfahrungen: „Es ist für uns nicht zumutbar, hier ein Produkt zu entwickeln. Unsere Anlagen in den USA, in Frankreich und in Japan wurden deshalb in den letzten 18 Monaten entsprechend ausgebaut.“ Ebenfalls im Ausland läßt Hoechst derzeit eine Reihe von Substanzen prüfen, vom blutgerinnsellösenden Eiweiß Hirudin bis zum Blutgerinnungsfaktor XIII.

Das Pech der Hoechster scheint auch deren Tochterfirma anzuhaften, den Marburger Behring-Werken, die erst kürzlich die Produktion von Erythropoietin (Epo) einstellen mußten. Im Patentstreit um das blutbildende Eiweiß zog man den Kürzeren gegenüber der amerikanischen Konkurrenz. Die juristische Auseinandersetzung bedroht auch den zweiten deutschen Epo-Anbieter, Boehringer Mannheim, wo die Bioreaktoren gegenwärtig allerdings noch weiterlaufen. Rund 20000 deutsche Dialysepatienten erhalten die Substanz regelmäßig um die Vermehrung der roten Blutkörperchen anzuregen und dadurch Müdigkeit und Leistungsschwäche zu bekämpfen. Gegen einen Mangel an weißen Blutkörperchen hat die US-Firma Amgen den Granulozyten-Kolonien-stimulierenden Faktor (G-CSF) verfügbar gemacht. Er trägt unter anderem dazu bei, die Nebenwirkungen einer Chemotherapie abzumildern.

Langsamer als erwartet verläuft indes die Markteinführung des Tumor Nekrose Faktors (TNF), der in der Krebstherapie und möglicherweise bei der Behandlung von Unfallopfern zum Einsatz kommen soll. Noch vor wenigen Jahren war die Fachwelt entzückt über die Fähigkeit des Moleküls, Krebsgeschwulste im Tierversuch regelrecht aufzulösen. Inzwischen mehren sich die Hinweise auf gravierende Nebenwirkungen, möglicherweise begünstigt TNF sogar die Entstehung von Tochtergeschwüren.

Trotz der gedämpften Erwartungen hält man bei der Ludwigshafener BASF-Tochter Knoll AG daran fest, daß die klinischen Daten die Weiterentwicklung rechtfertigten. Seit zwei Jahren liegt eine Produktionserlaubnis für jährlich 500 Gramm vor. Diese Menge wäre ausreichend, um ganz Europa zu versorgen – doch steht die gesetzliche Zulassung noch aus.

Weitgehend unberührt von den Problemen der deutschen Hersteller scheint man allein im schwäbischen Biberach. Dort produziert die Dr. Karl Thomae GmbH mit Hilfe gentechnisch veränderter Hamsterzellen den „menschlichen Plasminogenaktivator“. Das Eiweiß ist in der Lage, Blutgerinnsel innerhalb kürzester Zeit aufzulösen und kommt daher beim Herzinfarkt zum Einsatz. Im vergangenen Jahr erzielte das Medikament unter dem Marktnamen Actilyse einen weltweiten Umsatz von 155 Millionen Mark.

Doch selbst diese Bilanz offenbart bei näherer Betrachtung einige Schönheitsfehler: So wurde der überwiegende Teil der Entwicklungsarbeiten von der kalifornischen Pionierfirma Genentech geleistet. In Biberach produziert man lediglich als Lizenznehmer der Amerikaner. Außerdem kam eine groß angelegte klinische Studie (ISIS-III) zu dem Schluß, das Konkurrenzpräparat Streptokinase, das seit 17 Jahren mit konventionellen Methoden aus Bakterien isoliert wird, sei genauso wirksam wie der menschliche Plasminogenaktivator (t-PA) und würde überdies seltener zu schweren Nebenwirkungen führen. Der für die Krankenkassen gewichtigste Unterschied aber ist der Preis: t-PA kostet zehnmal so viel wie Streptokinase.

Verständlich, daß sich Professor Rolf Werner bemüht, die ISIS-Studie auseinander zu nehmen. Schuld sei das „weniger wirksame“ t-PA des Konkurrenten Wellcome, welches zum Vergleich herangezogen wurde, sagte der Leiter der biotechnologischen Produktion. Neue Studien, die allerdings noch nicht abgeschlossen sind, sollen schon bald die Überlegenheit des menschlichen t-PA über die bakteriellen Billigeiweiße untermauern.

Weniger wirksam als erhofft sind ohne Zweifel die Interferone, welche bis vor wenigen Jahren als „Wundermittel gegen den Krebs“ gepriesen wurden. Die vielen Vertreter dieser Substanzklasse werden auf dem deutschen Markt unter anderem von Hoffmann-La Roche, Schering-Plough, Basotherm und Biogen verkauft, nicht jedoch von einheimischen Unternehmen. Obwohl auch die Interferone den überhöhten Erwartungen nicht gerecht werden konnten, kommen sie heute im Kampf gegen verschiedene Hepatitisviren und gegen Herpes-Infektionen des Auges zum Einsatz. Außerdem haben sie sich bei einer seltenen Art von Blutkrebs und bei einer besonders schweren Form der Arthritis bewährt.

Die verwandten Interleukine werden seit vier Jahren als Therapeutika eingesetzt bei so verschiedenen Krankheiten wie Aids, Krebs und rheumatoider Arthritis. Ein halbes Dutzend Anbieter teilen sich hier den Markt, zumindest vorerst ohne deutsche Beteiligung. Weltweit stecken derzeit nach Angaben von Professor Jürgen Drews rund 140 gentechnisch produzierte Medikamente in der klinischen Prüfung. Der Forschungs- und Entwicklungskoordinator bei Hoffmann-La Roche schätzt, daß etwa ein Drittel dieser Produkte die Tests überstehen und in etwa sechs Jahren zur Verfügung stehen werden.

Trotz ihrer geringen Zahl haben die heute zugelassenen Produkte aus dem Genlabor dem Gros der „normalen“ Pillen und homöopathischen Mittelchen einiges voraus: Sie haben äußerst strenge Prüfverfahren hinter sich gebracht. Nur jedes fünfte in Deutschland erhältliche Medikament kann dies für sich in Anspruch nehmen. Der Rest wurde noch vor Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes 1978 auf den Markt geworfen und konnte wegen chronischer Überlastung der obersten Gesundheitswärter noch immer nicht auf Herz und Nieren geprüft werden.

(erschienen in den VDI-Nachrichten am 18. Juni 1993)

AIDS-Impfstoffe in früher Entwicklung

Die größte medizinische Fachkonferenz, die jemals auf deutschem Boden stattfand, geht heute in Berlin zu Ende. Knapp 15000 Teilnehmer hatten fünf Tage lang darüber beraten, wie die weltweite Aidsepidemie wirkungsvoll bekämpft werden kann. Erwartungsgemäß wurde aber auch auf der 9. Internationalen Aidskonferenz kein Durchbruch im Kampf gegen die Seuche erzielt. Zwar konnten die anwesenden Wissenschaftler weitere Fortschritte vermelden, ein Heilmittel gegen das Immunschwächevirus ist aber derzeit noch nicht in Sicht.

Obwohl heute bereits rund zwei Dutzend verschiedene Impfstoffe in Erprobung sind, handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. An relativ wenigen gesunden Personen werden in einer ersten Phase die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen dieser Impfstoffe erkundet.

„Große Studien mit mehreren tausend Freiwilligen werden wahrscheinlich innerhalb der nächsten zwei Jahre beginnen“, sagte Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina. Die besten Resultate wurden bisher von den amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie vom französischen Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux erzielt, berichtete Bolognesi. Jeweils drei bis vier Impfungen waren nötig, um eine starke Stimulation der körperlichen Immunabwehr zu erzielen. Ob die Geimpften aber im „Ernstfall“ wirklich geschützt sind, vermag derzeit niemand vorherzusagen.

Gleichzeitig warnte Dr. Walter Dowdle vom amerikanischen Zentrum für Krankheitskontrolle in Atlanta vor übertriebenen Hoffnungen. „Die Öffentlichkeit muß verstehen, daß Aids nicht einfach verschwinden wird, selbst wenn wir einen Impfstoff haben.“ Für die hauptbetroffenen Entwicklungsländer wäre solch ein Impfstoff ohnehin unerschwinglich, glauben die meisten Tagungsteilnehmer. Viele Nationen der Dritten Welt verzichten noch immer auf das Testen von Spenderblut, weil die Kosten von weniger als einer Mark pro Untersuchung den Gesundheitsetat sprengen würden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 11. Juni 1993)

Die Visionen des Dr. Gallo

Meine relativ ordentlichen Englisch-Kenntnisse waren die Eintrittskarte für die Mitarbeit bei einem ganz besonderen Projekt: Der Kongress-Zeitung zur 9. Internationalen Aids-Konferenz, die im Juni 1993 in Berlin stattfand. Auch weil´s vielleicht von historischem Interesse sein könnte, hier mein Bericht über den Vortrag von Robert Gallo, der trotz fragwürdiger Aktionen im Zusammenhang mit der Entdeckung des Aids-Virus zweifellos einer der Pioniere auf diesem Gebiet war:

Umstrittener Star der AIDS-Forschung: Robert Gallo, Leiter des Labors für Tumorzellbiologie am National Cancer Institute der USA

Four different perspectives for the future control of HIV and a number of „new observations and results that have not been published yet.“ That’s what Robert Gallo, Chief of the NCI Laboratory of Tumor Cell Biology, had to offer his audience at yesterday’s Frie­drich Deinhardt Memorial Lec­ture.

While following the presently established strategy of treating the infection with single drugs, scientists are increasingly facing the problem of growing viral resistance. With multiple drugs, each one targeted at a different site of the virus, the situation will ultimately not be very dif­ferent, predicts Gallo. Instead, the virologist would rather see the use of three or more compounds directed against the same target, so that „the virus is forced to mutate itself to death“.

More fashionable is the con­cept of using complementary oligonucleotide sequences to block the expression of genes. The idea actually dates back to 1978 but interest has renewed lately. With this so-called anti-sense DNA, “exclusive specificity” should be possible at least in theory, Gallo believes. The binding of these chemically synthesized sequences might block HIV replication, as has already been shown in a variety of labs, including Gallo’s.

Future directions of research include the search for better delivery systems, such as lipo­somes. Protecting healthy cells from HIV infection through gene-therapy is an approach still facing many obstacles. Even Gallo admitted that he was not quite sure whether this idea belonged in the realm of fantasy. As with antisense DNA, an important problem is the lack of an effi­cient in vivo gene delivery system for rational use.

Gallo then raised the question of targeting cellular rather than viral components required by HIV. “This may sound a little bit strange,“ the virologist re­marked, but pointed out that cellular factors might have the advantage of not mutating away – in sharp contrast to many viral proteins that have been studied so far. Certain cellular factors and enzymes may be more cru­cial to HIV than to most cells. So interfering with these factors might skirt the edge of excessive toxicity.

An enzyme known as ribonu­cleotide reductase is essential for synthesizing nucleotides, the building blocks of DNA. Surpris­ingly, ribonucleotide reductase is partially inhibited by a labora­tory agent known as hydroxyu­rea. An interesting twist to this sto­ry – and the basis for speculation about hydroyurea as a potential therapeutic- is the vulnerability of HIV when it lies dormant in its incomplete DNA form, inside of resting T-cells. In most cells, the infection is stopped because viral DNA synthesis is very slow and can not keep up with deg­radation processes. It is only when the T-cell is activated that a complete viral genome is assembled, Gallo believes. At this point, HIV should be heavi­ly dependent on a supply of nucleotides which could in the­ory be cut off by inactivating ribonucleotide reductase.

Another strategy pursued at Gallo’s laboratory stems from the observation that an apparently harmless virus, human herpes virus 7 (HHV-7), uses the same receptor on T-cells as does HIV. In competing with the AIDS virus for this binding site, HHV-7 may block HIV infection. Gallo hopes using one virus to fight another may „open up a new avenue of anti-HIV thera­py“. Experiments have already begun at the NCI to test the fea­sibility of using only parts of the HHV-7 virus, the envelope pro­tein, to interfere with HIV-infec­tion.

Bremsklötze für Aids-Gene

Georg Sczakiel erinnert sich gerne daran, was die Kollegen noch vor wenigen Jahren von seinen Versuchen hielten, das Aids-Virus mit sogenannten Antisense-Genen zum Schweigen zu bringen: Nichts. „Kaum einer hielt das Konzept für erfolgversprechend“, umschreibt der Leiter einer sechsköpfigen Arbeitsgruppe am Heidelberger Krebsforschungszentrum höflich die damalige Skepsis.

Die Kollegen werden umdenken müssen. Zumindest im Reagenzglas ist es Sczakiel gelungen, menschliche Zellen vor einer Infektion mit dem Immunschwächevirus zu schützen. Durch eine Gen-Blockade hatten die Abwehrzellen die Vermehrung des Aids-Virus hundertprozentig unterdrückt – auch mit den feinsten Nachweismethoden konnten nach zwei Monaten keine Erreger mehr aufgespürt werden. Der Gentransfer, dem die T-Zellen ihre Widerstandskraft verdanken, ist allerdings nicht ohne weiteres auf den Menschen zu übertragen. Zudem glaubt Sczakiel seine Antisense-Gene noch weiter verbessern zu müssen. Vorher sei an klinische Versuche überhaupt nicht zu denken.

Die Idee, ausgewählte Gene zu blockieren, indem man das Ablesen dieser „molekularen Baupläne“ verhindert, ist genau genommen ein alter Hut. In der Natur bedienen sich alle Lebewesen ohne Ausnahme dieser Methode. Denn obwohl jede Zelle alle Erbinformationen enthält, werden die meisten nur sehr selten gebraucht. In der Regel werden wichtige Abschnitte der jeweils nicht genutzten Gene daher von Eiweißmolekülen umhüllt und damit für die Zelle unsichtbar – wie Verkehrsschilder unter einem Kartoffelsack.

Manche Viren und Bakterien jedoch benutzen anstelle der Eiweiße kurze Erbmoleküle, die sich zum jeweiligen Gen verhalten wie ein Bild zu seinem Spiegelbild. Diese Antisense-Gene arbeiten wesentlich genauer als die verhüllenden Eiweiße. Für jedes Gen gibt es nur ein Antisense-Gen. Das setzt sich passgenau darauf und verhindert, daß seine Information abgelesen wird. Kennt man das Gen, so lässt sich das Antisense-Gen biotechnisch herstellen.

Antisense-Gene sollen, so das ferne Ziel, nicht nur gegen Aids, sondern auch gegen Krebs, Arteriosklerose und viele andere Krankheiten eingesetzt werden. Sie sollen bestimmte Gene blockieren, deren Funktion zum Auslöser für die Krankheit wird, beispielsweise das Wachstums-Gen in einer Krebszelle, das ungebremst zu der tödlichen Wucherung führt. Die Theorie ist zwar schön, doch die Praxis macht noch Probleme:

Die künstlichen Antisense-Gene werden im Körper zu schnell abgebaut. Deshalb hängt man ihnen bestimmte chemische Gruppen an, um den Abbau zu verzögern. Auch die Löslichkeit und die Aufnahme durch die Zellen versucht man zu optimieren.

Schon werden die Antisense-Gene kiloweise produziert, ermöglichen neue Automaten eine schnellere und vor allem billigere Herstellung. Erste klinische Versuche sind angelaufen: „Die Branche ist aus dem Kinderstadium heraus“, urteilt Fritz Eckstein vom Göttinger Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, einer der deutschen Pioniere auf diesem Gebiet.

In Deutschland haben sich Hoechst und Bayer entschlossen, gemeinsam die Entwicklung von „Antisense-Medikamenten“ voranzutreiben, weltweit sind es inzwischen fast hundert Firmen. Wer am Ende die Nase vorn haben wird, ist noch offen. Die „molekularen Bremsklötze“ scheinen jedenfalls eine große Zukunft zu haben.

(erschienen in Bild der Wissenschaft, Juni 1993)