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Gentherapie heilt Immunschwäche

Ein Rückblick ins Jahr 1993, als das Forschungsgebiet der Gentherapie im Aufbruch war. Als gelernter Molekularbiologe war ich von den Möglichkeiten fasziniert und bin heute ein bisschen enttäuscht, dass man nicht schneller vorangekommen ist. Enttäuscht bin ich aber auch von Roland Mertelsmann, den ich damals auf mehreren Dienstreisen kennen gelernt habe, und dessen Name auf 58 Forschungsarbeiten auftaucht, die laut einem Gutachten der Deutschen Forschungsgemeinschaft „gefälscht oder fälschungsverdächtig“ sind.

Zwei kleine, gesunde Mädchen sind der bislang überzeugendste Beweis dafür, daß die Gentherapie erfolgreich sein kann, wo die klassische Medizin an ihre Grenzen stößt. Vor knapp drei Jahren erhielt Ashanti Desilva am Nationalen Gesundheitsinstitut der USA eine Infusion mit etwa einer Milliarde gentechnisch veränderter weißer Blutzellen. Die sechsjährige Ashanti, die damals an einer lebensbedrohlichen und äußerst seltenen Immunschwächekrankheit litt, führt heute ebenso ein normales Leben wie die elf Jahre alte Cynthia Cutshall, die wenige Monate später behandelt wurde.

Im Rückblick wird das historische Experiment als „Meilenstein in der Geschichte der Medizin“ gefeiert, die beteiligten Ärzte gelten als sichere Kandidaten für den Nobelpreis. Was W. French Anderson, Michael Blaese, Kenneth Culver und andere in mittlerweile gut 25 Studien an knapp 100 Patienten vorexerzierten, soll nun auch in der Bundesrepublik stattfinden:

An der Freiburger Universitätsklinik setzt Roland Mertelsmann auf die Gentherapie, die im Herbst bei 14 krebskranken Freiwilligen erprobt werden soll. Alle herkömmlichen Methoden haben bei diesen Patienten versagt – ein Grund mehr für den Mediziner, die Erwartungen nicht zu hoch zu schrauben. „Mehrere hundert Krebskranke haben bereits nachgefragt“, berichtet Mertelsmann.

Noch stehen die Erwartungen in krassem Mißverhältnis zu den eher spärlichen Erfolgsmeldungen. Andererseits gibt es eine Vielzahl von Gründen für den Optimismus der Beteiligten. Während Arzneimittel in aller Regel nur die Symptome einer Krankheit behandeln können, läßt sich das Übel durch eine Gentherapie oft unmittelbar an der Wurzel packen. Statt Chemikalien im Körper des Patienten abzulagern, liefert die Gentherapie den betroffenen Zellen die fehlenden Informationen, erklärt Detlev Ganten, Direktor des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in Berlin.

Im Falle von Ashanti und Cynthia war diese Information ein Gen, welches die Bauanleitung für ein einziges Eiweiß enthält. Ohne diesen Biokatalysator – die Adenosin-Deaminase – sammelten sich im Körper der Mädchen Stoffwechselprodukte an, die zu einer schleichenden Vergiftung wichtiger Abwehrzellen führten. Eine nicht abreißende Serie von Infektionen war die Folge; ohne die ständige Einnahme starker Antibiotika hätten die Kinder die Zeit bis zu dem rettenden Eingriff vermutlich nicht überlebt.

Zwar steht seit kurzem das fehlende Eiweiß auch in Medikamentenform zur Verfügung. Die Arznei hat aber gravierende Nebenwirkungen und konnte in mindestens drei Fällen das Leben der kleinen Patienten nicht mehr retten. Weltweit gibt es kaum 30 Kinder, die unter dieser Krankheit – der ADA-Defizienz – leiden. Trotzdem hatten Anderson, Blaese und Culver gute Gründe, die Erfolgschancen einer Gentherapie zunächst an diesem extrem seltenen Leiden zu prüfen.

Schon geringe Mengen des fehlenden Eiweißes reichen nämlich aus, um den Defekt zu korrigieren. Das Ärzteteam spekulierte deshalb darauf, daß es genügen würde, die fehlende Erbinformation zumindest in einen kleinen Teil der betroffenen Immunzellen hineinzuschmuggeln. Bei einer Gentherapie gegen Krebs wären dagegen praktisch alle entarteten Zellen zu zerstören. Um einen Gesunden vor einer Infektion mit dem Aidsvirus zu schützen, müßten gar 100 Prozent der gefährdeten Immunzellen erreicht werden.

Ein weiterer Faktor erleichtert die Gentherapie bei der ADA-Defizienz: Die betroffenen Immunzellen lassen sich relativ leicht aus dem Blutstrom isolieren. Im Labor können die Wissenschaftler
dann in die Trickkiste der modernen Biologie greifen und unter mehreren Varianten des Gentransfers auswählen. Die beliebtesten Helfer sind derzeit Viren, die sich im Lauf der Evolution darauf spezialisiert haben, in die verschiedensten Körperzellen einzudringen und dort ihr genetisches Material abzuladen. Was den Viren unter normalen Umständen hilft, sich auf Kosten des Infizierten zu vermehren, machen die Genforscher sich zunutze.

Längst haben sie die Viren „kastriert“, indem sie aus dem Erbmaterial Gene entfernten, die für die Vermehrung der Parasiten unverzichtbar sind. An ihre Stelle setzten die US-Wissenschaftler im Falle der kleinen Ashanti den molekularen Bauplan zur Herstellung des fehlenden Eiweißes – das ADA-Gen. Im Reagenzglas entluden die umgebauten Viren ihr Mitbringsel in den Blutzellen, die im Labor kräftig vermehrt und schließlich dem Mädchen injiziert wurden. Der Eingriff war erfolgreich und wurde inzwischen auch in Europa zwei Mal durchgeführt.

Da die genmanipulierten Blutzellen nur eine begrenzte Lebensdauer haben, mußten Ashanti und Cynthia die unangenehme Prozedur bisher etwa alle sechs bis acht Wochen erdulden. Den zwei jüngsten Patienten bleibt dies vermutlich erspart: Ein Ärzteteam der Universität San Franzisko erprobte im letzten Monat den Gentransfer auf Stammzellen, die kurz nach der Geburt aus den Nabelschnüren der beiden neugeborenen Knaben gewonnen wurden. Dies hat den Vorteil, daß alle Abkömmlinge der erfolgreich behandelten Stammzellen das gesunde Gen in sich tragen; im Idealfall wäre also die Krankheit mit einer einzigen Behandlung geheilt.

Leider ist es bei Kindern und Erwachsenen äußerst schwierig, die seltenen Stammzellen aufzuspüren und aus dem Knochenmark herauszulocken. In neueren Experimenten hat Gentherapie-Pionier Michael Blaese jedoch auch dieses Problem in Angriff genommen. Im niederländischen Rijswijk wartet außerdem Dinko Valerio auf eine Gelegenheit, seine Version des Gentransfers in Stammzellen an einem der seltenen Patienten mit ADA-Defizienz zu erproben.

Während bei dieser Immunschwächekrankheit weltweit eine Übermacht von Ärzten und Molekularbiologen einer vergleichsweise winzigen Zahl von Patienten gegenübersteht, sieht die Situation bei der Zystischen Fibrose, auch Mukoviszidose genannt, ganz anders aus. „Allein in Deutschland gibt es rund 10000 Patienten, deren mittlere Lebenserwartung beträgt 24 Jahre“, erklärte der Britische Molekularbiologe Robert Williamson.

Die Zellen der Patienten produzieren ein fehlerhaftes Eiweiß, welches bei Gesunden den Export von Natrium- und Chloridionen übernimmt. Ist der Ionentransporter defekt, bildet sich in Lunge und Magen-Darm-Trakt ein zähflüssiger Schleim. Die Kranken sind extrem anfällig für Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren, außerdem ist die Nahrungsverwertung gestört. Schuld ist ein schadhaftes Gen, bei dem in den meisten Fällen nur ein einziger von rund 300000 Bausteinen fehlt.

Williamson, der am Londoner St. Mary’s Hospital arbeitet, wird als einer der Ersten versuchen, diesen Erbdefekt mit den Methoden der modernen Biologie zu korrigieren. Statt wie seine amerikanischen und französischen Kollegen auf Viren zu setzen, hat Williamson seine Therapiegene in winzige Fettkügelchen – sogenannte Liposomen – verpackt. Sie sollen mit einem Aerosol bis in die feinsten Verästelungen der menschlichen Lunge gelangen und mitsamt der heilbringenden Erbsubstanz von den geschädigten Zellen der Luftwege aufgenommen werden. Die gesunden Gene werden dann ausgepackt und sind, wie Tierversuche andeuten, bis zu hundert Tagen in der Lage, die Produktion des fehlenden Eiweißes zu steuern. Danach müßte die Prozedur wiederholt werden.

Wenn der Gentransfer nur bei jeder zwanzigsten Zelle funktioniert, wäre das Problem nach Ansicht von Williamson gelöst. Ob das Versprechen gehalten werden kann, wird sich bald zeigen: Mit
umgebauten Erkältungsviren hat Ronald Crystal vom Nationalen Gesundheitsinstitut der USA vor wenigen Wochen den ersten Patienten behandelt.

Eher zögerlich geht man inzwischen auch in Deutschland ans Werk. Während sich in den USA schon 1984 die erste Ethikkommission mit Möglichkeiten und Folgen der Gentherapie auseinandersetzte, hat Gesundheitsminister Horst Seehofer erst vor kurzem eine Arbeitsgruppe zum Thema einberufen. Sie soll „überprüfen, ob der gegenwärtige rechtliche Rahmen angesichts der sich abzeichnenden stürmischen Entwicklung“ ausreicht. Die in Forscherkreisen weitverbreitete Haltung, ein Gentransfer sei im Prinzip mit einer Organtransplantation vergleichbar und bereite daher keine neuartigen Probleme, findet bei Politikern und in der deutschen Öffentlichkeit bisher wenig Zustimmung.

Neben Roland Mertelsmann, der seine Genehmigung schon in Händen hält, planen derzeit noch vier weitere deutsche Arbeitsgruppen den Einstieg in die Gentherapie. Sie werden große Mühe haben, den Hoffnungen todkranker Patienten und den kühnen Prognosen optimistischer Wissenschaftler gerecht zu werden: „In 50 Jahren werden 50 Prozent aller Behandlungen das Prinzip Gentherapie nutzen“, lautet die Vision von Detlev Ganten, Direktor des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in Berlin.

(Originalfassung eines Artikels für die VDI-Nachrichten, erschienen am 30. Juli 1993)

Fehlendes Eiweiß wird ersetzt

Ein Durchbruch auf dem Gebiet der Gentherapie wird aus den Niederlanden vermeldet. Dort gelang es – zunächst im Tierversuch an Rhesusaffen – fremdes Erbmaterial mit Hilfe eines Mäusevirus in blutbildende Stammzellen zu übertragen. Jetzt soll diese Methoden einer geringen Zahl von Patienten zugutekommen, die von einer seltenen Immunschwäche – der ADA-Defizienz – betroffen sind.

Bei dieser Krankheit ist eines der geschätzten 100.000 Gene defekt, aus denen sich das menschliche Erbmaterial zusammensetzt. In fast jeder Körperzelle findet sich – zusammengeknäult auf mikroskopisch kleinem Raum – ein etwa 120 Zentimeter langer Faden aus rund drei Milliarden Bausteinen, das menschliche „Genom“.

Fehler im Genom sind dafür verantwortlich, daß etwa fünf Prozent aller Neugeborenen an einer mehr oder weniger ernsthaften Erbkrankheit leiden. Häufig genügt der Austausch eines einzigen Bausteines um die Betroffenen zeitlebens zu belasten. Sobald die Erbinformation geschädigt ist, wächst die Wahrscheinlichkeit, daß sich in die Produktion der Eiweiße Fehler einschleichen.

Bei Patienten mit ADA-Defizienz ist das entsprechende Eiweiß manchmal defekt, manchmal wird es auch überhaupt nicht hergestellt. Die Adenosin-Deaminase (ADA) aber ist für den Abbau giftiger Stoffe in der Zelle zuständig. Fehlt sie, so sammeln sich die Giftstoffe im Blut an. Innerhalb kurzer Zeit sterben einige der wichtigsten Zellarten im Immunsystem an dieser Vergiftung. Betroffen sind vor allem T-Zellen und B-Zellen: Die körpereigene Immunabwehr bricht zusammen. Damit sind die kleinen Patienten den Angriffen von Bakterien und Viren schutzlos ausgeliefert.

In den letzten Jahren sind bereits mehrere Anläufe unternommen worden, um die heimtückische Krankheit in den Griff zu bekommen. Beispielsweise ist es möglich, gesunde Blutzellen auf dem Wege einer Knochenmarktransplantation zu übertragen. In aller Regel scheidet diese Möglichkeit aber aus, weil es zu einem Angriff der Spenderzellen auf die Organe des Empfängers kommt (Graft-versus-host-disease) Die Erfolgsrate bei Knochenmarktransplantationen liegt bei etwa 50 Prozent. Selbst wenn ein idealer Spender gefunden wird – was nur für jeden Dritten Patienten gelingt – liegt die Erfolgsaussicht „nur“ bei 90 Prozent.

Das fehlende Eiweiß könnte im Prinzip auch direkt dem Patienten verabreicht werden, ein Verfahren, mit dem ebenfalls schon experimentiert wurde. Dabei fand man allerdings heraus, daß ADA, das direkt in die Blutbahn gespritzt wird, innerhalb von wenigen Minuten zerfällt.

Diese Schwierigkeit versuchte man dadurch zu umgehen, daß man das Eiweiß mit einer Schutzhülle aus der Substanz PEG umgab; die Lebenszeit von ADA wurde damit im Blut auf mehrere Tage verlängert. Aber auch hier gibt es schwerwiegende Probleme: Nach ein bis zwei Jahren entwickeln die Patienten Antikörper gegen das fremde ADA, dieses wird dann wie ein Krankheitserreger angegriffen, so daß die Gentherapie unter den geschilderten Methoden noch am ehesten als zukunftsträchtig erscheinen mag.

(erschienen in „DIE WELT“ am 28. August 1991)

Was wurde daraus? Abgesehen davon,dass die Zahl der menschlichen Gene heute eher auf 22.000 geschätzt wird, und nicht mehr auf 100.000: Elf weitere Jahre sollte es dauern, bis zur ersten Heilung der ADA durch eine Gentherapie, damals noch in Kombination mit einer Chemotherapie. Bald darauf wurde jedoch bei den behandelten Kindern Blutkrebs festgestellt. Weitere Arbeiten folgten, bis es zuletzt einer italienischen Arbeitsgruppe gelang, die Gentherapie so zu modifizieren, dass kein Krebs mehr ausbrach. Gemäß dem letzten Update aus dem Jahr 2017 war man hier bei allen 18 Patienten erfolgreich. Die Prozedur lag da schon 2 bis 13 Jahre hinter ihnen, und alle haben die Krankheit überlebt.

Die erste Gentherapie

Der weltweit erste Versuch zur Gentherapie am Menschen scheint ein Erfolg zu werden. Behandelt wurde ein vier Jahre altes Mädchen, dessen Identität noch geheim ist. Es produziert nach dreimonatiger Therapie jetzt wieder aus eigener Kraft einen Eiweißstoff, der sie vor einer tödlichen Stoffwechselkrankheit schützt. „Dies sind nur die ersten vorläufigen Ergebnisse, aber wir sind darüber sehr aufgeregt“, sagte French Anderson vom Nationalen Herz-, Lungen- und Blutinstitut der USA.

Bei der ADA-Defizienz, so der Name der äußerst seltenen Erbkrankheit, wird aufgrund eines Gendefekts keine Adenosindeaminase (ADA) produziert. Der Mangel an diesem Eiweiß führt zu einer Vergiftung der menschlichen Abwehrzellen und zum Zusammenbruch des Immunsystems. Der Körper ist dann den Angriffen von Bakterien und Viren schutzlos ausgeliefert. Weltweit sind nur 25 Patienten bekannt, die unter der ADA-Defizienz leiden. Ihre Lebenserwartung reicht bisher nicht über die frühe Kindheit hinaus.

Die Krankheit war schon sehr früh als aussichtsreicher Kandidat für eine Gentherapie auserkoren worden. Bereits 1986 hatten Anderson und seine Kollegen Michael Blaese und Kenneth Culver ihre Methode im Reagenzglas erfolgreich durchgeführt. Dann mussten sie ihr Behandlungsschema noch einem Dutzend Komitees zur Begutachtung vorlegen, bis endlich im September die Genehmigung für den Eingriff erteilt wurde. Noch im gleichen Monat spritzen die Ärzte dem Mädchen rund zehn Milliarden gentechnisch veränderte Immunzellen in die Blutbahn.

In die Zellen, die zuvor der Patientin entnommen worden waren, hatten die Mediziner ein gesundes Gen mit der Information zur Herstellung von ADA eingeschmuggelt. Die Ärzte bedienten sich dabei eines Mäusevirus als „Genfähre“, die das kleine Stückchen Erbinformation in die Immunzellen einbrachte.

Gegen diese Methode des Gentransfers hatte es vorher Einwände von Kritikern gegeben. Bei der Übertragung von Genen, die im Tierversuch schon mehrfach erfolgreich erprobt wurden, besteht die Schwierigkeit darin, nur die gewünschten Zielzellen zu treffen. Das Gen sollte dann im Idealfall genau an die Stelle platziert werden, an der es natürlicherweise vorkommt. Da beispielsweise die menschliche Erbinformation in jeder Zelle ungefähr einen Meter lang ist und sich dort etwa 100.000 Gene befinden, ist die Gentherapie eine herausragende Aufgabe.

Zusätzliche Probleme können entstehen, wenn das eingebrachte Fremdgen sich zwischen wichtige Erbinformationen einschiebt und diese dadurch unleserlich macht. Auch fürchten Kritiker, dass durch solch einen Vorgang sogenannte Onkogene aktiviert werden könnten, die unter ungünstigen Umständen zur Bildung von Tumoren führen.

Bisher sieht alles danach aus, als ob sich diese Befürchtungen nicht bestätigen. Während das Mädchen bislang fast ständig krank war, erlitt es seit Beginn der Behandlung nur einen Schnupfen. Vorläufig allerdings warnt Blaese vor übertriebenen Hoffnungen. „Wir wissen noch nicht, ob dies auf unsere Behandlung zurückzuführen ist – dennoch, die Resultate sind ermutigend.“

Sollte sich die gute Nachricht bewahrheiten, könnte die Gentherapie auch bei vielen anderen Krankheiten zum Einsatz kommen. Ein zweites Experiment an einer kleinen Gruppe von Patienten mit normalerweise tödlichem Hautkrebs (Melanom) ist bereits angelaufen.

(Original erschienen in der WELT am 19. Dezember 1990. Überarbeitet am 5. Juni 2017)

Was ist daraus geworden? French Anderson gilt heute zu Recht als Pionier der Gentherapie. Allerdings wurde er 2004 wegen Kindesmissbrauch verhaftet und 2007 dafür zu 14 Jahren Gefängnis verurteilt. Der Gesundheitszustand des Mädchens (inzwischen weiß man, dass sie Ashanti DeSilva heißt), stabilisierte sich. Laut einem Bericht im Deutschlandfunk war sie 2015 mit 29 Jahren noch bei guter Gesundheit. Geheilt wurde sie aber nicht. Die eingeschleusten Gene verschanden über die Jahre wieder aus ihrem Körper und sie erhält jetzt Medikamente, die den Enzymmangel ausgleichen.