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Weniger Behinderungen bei MS-Patienten

Zu den vielen erfreulichen Dingen, über die ich in jüngster Zeit für meinen Kunden Univadis berichten durfte, gehört auch eine neue Studie aus Schweden. Sie zeigt, dass Patienten mit der häufigsten Form der Multiplen Sklerose heutzutage länger mobil bleiben, und weniger schnell Behinderungen erleiden, als noch vor 20 Jahren. Finanziert wurde diese Studie nicht von der Pharmaindustrie, sondern vom Schwedischen Forschungsrat (Vetenskapsrådet) und der Schwedischen Hirn-Stiftung (Hjärnfonden).

Im Gegensatz zu Deutschland sind in Schweden die medizinische Daten aller Einwohner zentral erfasst und für die Forschung leicht zugänglich. Dies hat sich ein Team um Omid Beiki vom Karolinska-Institut in Stockholm zunutze gemacht um zu überprüfen, wie schnell die Patienten in Schweden in der Vergangenheit bestimmte Meilensteine der fortschreitenden Krankheit erreicht haben, und ob es dabei im Laufe der Zeit Veränderungen gab.

Eingeschlossen in die Studie wurden 7331 Patienten, die ihre Diagnose zwischen 1995 und 2010 erhalten hatten, und bei denen die Schwere der Behinderungen durch die Krankheit mindestens zwei Mal bestimmt worden war. Als Maßstab diente eine zehnteilige Skala (EDSS), mit Zwischenstationen wie 4 (kann weniger als 500 Meter ohne Hilfe laufen) oder 7 (ist auf den Rollstuhl angewiesen).

Die gute Nachricht: Patienten mit der häufigsten Form der Krankheit (schubförmig-remittierende Multiple Sklerose, RRMS) erleiden heute weniger schnell anhaltende schweren Behinderungen, als noch vor 10 Jahren. Jahr um Jahr verringerte sich beispielsweise das Risiko, mit EDSS 3,0 eingestuft zu werden (das entspricht einer leichten Behinderung, die Patienten sind aber noch voll gehfähig) um drei Prozent. Für das Erreichen eines EDSS von 6,0 (Patient benötigt Krücken, um mehr als 100 Meter ohne Rast zu gehen) nahm das Risiko sogar um sieben Prozent pro Jahr ab. Dies bedeutet auch, dass beispielsweise von jenen Patienten, die vor 25 Jahren erkrankten, nach 15 Jahren ein höherer Anteil auf den Rollstuhl angewiesen war, als unter den Patienten, die vor 15 Jahren erkrankten.

Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Fortschritt dürfte die Einführung einer Reihe neuer Medikamente gegen die Multiple Sklerose sein, die stärker wirksam sind als die bereits seit 1993 verfügbaren Beta-Interferone. Unterstützt wird diese Vermutung durch einen Vergleich mit der selteneren primär-progredienten Form der Multiplen Sklerose. Hier gibt es noch keine ähnlich wirksamen Medikamente wie für die RRMS, und in der aktuellen Studie waren auch keine Fortschritte bei der Verzögerung des Krankheitsverlaufs zu erkennen.

Beiki O et al.: Changes in the Risk of Reaching Multiple Sclerosis Disability Milestones In Recent Decades: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Sweden. JAMA Neurol. 2019 Mar 18. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0

Autismus: Schlaue Brille hilft, Emotionen zu erkennen

Eine neuartige Technik unterstützt autistische Kinder dabei, Gesichtsausdrücke und Emotionen besser zu erkennen. Wie Forscher in der Fachzeitschrift JAMA Pediatrics berichten, haben sie dazu eine App entwickelt, die auf Smartphones läuft und mit einer intelligenten Brille zusammenarbeitet, die von Google bereit gestellt wurde.

Da der Zeitaufwand für das Training und die Kosten relativ gering wären, könnte die Methode nach weiteren Prüfungen als Ergänzung zu üblichen Verhaltenstherapien zum Einsatz kommen, hoffen die Wissenschaftler um Catalin Voss von der Abteilung für Computerwissenschaften der Stanford-Universität.

Die sogenannte „Superpower Glass Intervention“ besteht aus einer „intelligenten“ Brille mit integrierter Kamera, die im Zusammenspiel mit der App auf dem Smartphone die Wahrnehmung von Gesichtern und das Erkennen von Emotionen fördern soll. Getestet wurde sie in einer Studie mit 71 Kindern mit der Diagnose Autismus-Spektrum-Störung. Die meisten waren Jungs, und im Durchschnitt etwas über 8 Jahre alt. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, von denen die eine 15 – 20 Stunden pro Woche eine Verhaltenstherapie bekam.

Zum Vergleich wurden die Familien der anderen Gruppe angewiesen, zusätzlich zu der Verhaltenstherapie vier Mal pro Woche mit der Superpower Glass Intervention für jeweils 20 Minuten zu üben. Die Kinder trugen dabei die Brille und bekamen verschiedene Gesichter mit verschiedenen Eindrücken präsentiert. Um die Erkennung zu erleichtern, gab es gleichzeitig verstärkende soziale Hinweise wie z.B. „Smileys“ und ein Lob vom Computer, wenn die Gesichtsausdrücke richtig zugeordnet wurden.

Zu Beginn der Studie und nach sechs Wochen wurden die Kinder in einem Verhaltenstest und die Eltern zusätzlich per Fragebogen abgefragt. Dabei war die Gruppe der Kinder, die mit der „Smartbrille“ geübt hatte, in alle vier getesteten Bereichen besser. Auf einer Skala – der Vineland Adaptive Behaviours Scale Unterskala für Sozialisierung – war die Überlegenheit besonders deutlich (statistisch signifikant), was bedeutet, dass dieses Ergebnis sehr wahrscheinlich kein Zufall war.

Laut den Studienautoren ist dies die erste randomisierte klinische Studie, die die Wirksamkeit einer am Leib getragenen digitalen Intervention zur Verbesserung des Sozialverhaltens bei Kindern mit Autismus-Spektrum-Störungen demonstriert. Zwar gibt es die smarte Brille mit dem Lernprogramm noch nicht zu kaufen. Jedoch sind die Forscher zuversichtlich, das diese und ähnliche „digitale Heimtherapien“ eine große Zukunft vor sich haben, weil damit die Behandlungsmöglichkeiten erweitert und mehr Patienten erreicht werden könnten.

Voss C et al.: Effect of Wearable Digital Intervention for Improving Socialization in Children With Autism Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2019 Mar 25. doi: 10.1001/jamapediatrics.2019.0285.

Parkinson – Eine Zwischenbilanz

Nur wenige Nervenleiden haben mich so oft beschäftigt wie die Parkinson-Krankheit. Vielleicht wurde mir deshalb die Ehre zuteil, in diesem Jahr mehrere Mitteilungen für die Deutsche Parkinson-Gesellschaft zu verfassen, die kürzlich auf einer Pressekonferenz anlässlich des Welt-Parkinson-Tages verbreitet wurden. Die Originaltexte können Sie direkt dort nachlesen; für diese Seite will ich lediglich ein paar Highlights herausstellen:

Weltweit hat sich die Zahl der Parkinson-Patienten von 2,5 Millionen im Jahr 1990 auf 6,1 Millionen im Jahr 2016 mehr als verdoppelt. Hauptursache dafür ist die zunehmende Alterung der Bevölkerung, für ein Fünftel des Zuwachses haben die Wissenschaftler jedoch keine Erklärung.

Weltweit gingen 2016 durch Parkinson umgerechnet 3,2 Millionen beschwerdefreie Jahre mit guter Lebensqualität (sogenannte DALYs) verloren. Für Deutschland liegen die Schätzungen bei 100.000 DALYs. Die Krankheit forderte zuletzt 200.000 Todesfälle pro Jahr, davon 7.000 in Deutschland.

Zwar gibt es zahlreiche Medikamente, welche die Beschwerden lindern und einem Großteil der Patienten ein Alltagsleben mit nur wenigen Einschränkungen ermöglichen. Eine Heilung ist jedoch nicht möglich.

Viele Forscher hoffen auf eine ursächliche Therapie, bei der bestimmte Proteinablagerungen (Alpha-Synuklein) im Gehirn reduziert werden. „Gelänge es, diesen Prozess zu verhindern, hätten wir damit eine Art Parkinson-Impfstoff geschaffen“, sagte die zweite Vorsitzende der Deutschen-Parkinson-Gesellschaft, Prof. Karla Eggert.

In den beiden großen, internationalen Studien PASADENA und SPARK soll dieses Konzept nun auch mit Beteiligung deutscher Patienten überprüft werden, nachdem erste Versuche in den USA ermutigend verlaufen sind. Vor verfrühten Hoffnungen wird jedoch gewarnt: Erstens wird es noch mindestens 3 Jahre dauern, bis die Ergebnisse vorliegen, und zweitens ist ein ähnlicher Ansatz auch bereits bei der Alzheimer-Krankheit erprobt worden – und dort in mehreren Anläufen gescheitert.

Quellen:

  • GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018 Oct 1. pii: S1474-4422(18)30295-3. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30295-3.
  • Jankovic J et al.: Safety and Tolerability of Multiple Ascending Doses of PRX002/RG7935, an Anti-α-Synuclein Monoclonal Antibody, in Patients With Parkinson Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018 Oct 1;75(10):1206-1214. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.1487.
  • Zella SMA et al.: Emerging Immunotherapies for Parkinson Disease. Neurol Ther. 2018 Dec 11. doi: 10.1007/s40120-018-0122-z.

Fragwürdige Zelltransplantationen gegen ALS

Versuche, die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mit der Transplantation von Stammzellen zu behandeln, könnten bei Patienten übertriebene Hoffnungen wecken, fürchte ich angesichts zweier wenig erfolgreicher Studien in Italien und Tschechien:

Präsentiert wurden beide Studien im Spätjahr 2016 auf der Jahrestagung der US-amerikanischen Society for Neuroscience in San Diego. Insgesamt waren 44 Patienten behandelt worden, allerdings hatte es bei keiner der beiden Studien eine Kontrollgruppe gegeben, mit der sich die erzielten „Erfolge“ hätten vergleichen lassen. Solche randomisierten und placebokontrollierten Studie sind in der Medizin der Goldstandard: Die Patienten werden einer Behandlungsgruppe zugelost und man vergleicht mit der besten verfügbaren Therapie oder einem Scheinmedikament. Dass dies bei den beiden Studien nicht gemacht wurde, mindert die Beweiskraft.

Zellen aus Fehlgeburten isoliert

Die italienische Arbeitsgruppe hatte neuronale Stammzellen aus menschlichen Embryonen gewonnen, deren Mütter eine Fehlgeburt erlitten hatten. Jedem Patient wurden drei Injektionen mit jeweils etwa 50 Millionen der neuronalen Stammzellen ins Rückenmark injiziert. Um eine Abstoßungsreaktion zu verhindern, bekamen die Studienteilnehmer sechs Monate lang Medikamente zur Unterdrückung der Immunantwort.

Zwar gab es keine ernsthaften Nebenwirkungen, jedoch wurde auch der Krankheitsverlauf kaum beeinflusst. Lediglich im Zeitraum von zwei bis vier Monaten nach dem Eingriff hatten elf der 18 Patienten etwas mehr Kraft in Armen und Beinen, als man erwarten durfte. Neun der 18 Patienten waren zum Zeitpunkt der Konferenz bereits an ihrer Krankheit gestorben. Dennoch kündigte Dr. Daniele Ferrari von der Abteilung Biotechnologie und Biowissenschaften der Universität Bicocca, Mailand an, dass man eine Studie der Phase II beginnen und diesmal größere Mengen an Zellen transplantieren wolle.

Professor Eva Sykova (Foto: Martin Vlček, Kancelář Senátu – Senát Parlamentu České republiky, CC BY 3.0)

Die tschechische Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Eva Sykova vom Institut für Experimentelle Medizin ASCR in Prag hatte die Stammzellen aus den Patienten selbst gewonnen, im Labor vermehrt und dann bei einer Lumbalpunktion ins Nervenwasser injiziert. Kraft, Beweglichkeit und Gehfähigkeit der 26 Teilnehmer in dieser Studie wurden über 18 Monate hinweg verfolgt. Nach drei und nach sechs Monaten fanden die Forscher statistisch signifikante Verbesserungen sowohl auf der ALS Functional Rating Scale, als auch bei der forcierten Vitalkapazität, einem Maß für die Funktion der Lunge.

Fragwürdige Vergleiche

Da es innerhalb der Studie keine Vergleichsgruppe gab, musste man zur Bewertung den natürlichen Verlauf der Krankheit heranziehen. Dies scheint bei Zelltransplantationen gegen ALS inzwischen die Regel zu sein: Wissenschaftler der Cochrane Kollaboration hatten kürzlich die gesamte Literatur nach solchen Studien durchsucht, um deren Wirksamkeit zu beurteilen. Sie fanden aber keine mit adäquater Kontrollgruppe. Nicht auszuschließen ist deshalb, dass die Verbesserungen in beiden Studien auf einem Placeboeffekt beruhen.

Experimentelle Behandlung außerhalb der Studie

Trotz der geringen Aussagekraft der bisherigen Studien erhalten offenbar schon heute ALS-Patienten auch außerhalb von Studien Zelltransplantationen. So berichtete die Gruppe von Eva Sykova, dass 25 ihrer Patienten außerhalb von Studien behandelt worden sind. Inzwischen hätten sich auch Interessenten aus dem Ausland gemeldet, sagte die Forscherin auf der Neuroscience-Tagung.

Quellen:

Syka M et al. Stem cells for treatment of Amyotrophic lateral sclerosis. Preclinical and clinical study. Abstract 45.01. Society for Neuroscience 47 Annual Meeting, San Diego, 12.11.2016.

Jendelova P et al. The effect of different applications of mesenchymal stem cells in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Abstract 45.04. Society for Neuroscience 47 Annual Meeting, San Diego, 12.11.2016.

Mazzini L et al. Data from pre-clinical and completed phase I clinical studies with intraspinal injection of human neural stem cells in amyotrophic lateral sclerosis. Abstract 45.13. Society for Neuroscience 47 Annual Meeting, San Diego, 12.11.2016.

Abdul Wahid SF et al. Cell-based therapies for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Nov. 8;11:CD011742

(Überarbeitete Version eines Textes, der als Pressemitteilung geplant war, jedoch nicht veröffentlicht wurde)

Spinale Muskelatrophie: Hoffnung durch Antisense-Technik

Mithilfe einer neuartigen genetischen Technik ist es Wissenschaftlern erstmals gelungen, das Fortschreiten der Spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Säuglingen und Kleinkindern zu verlangsamen – einer fatalen und bislang kaum aufzuhaltenden neurodegenerativen Erkrankung. „Dies ist eine vielversprechende Behandlungsmethode für die häufigste genetische Todesursache im Kindesalter“, so Prof. Christine Klein, Leiterin des Instituts für Neurogenetik an der Universität Lübeck und Vizepräsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). Darüber hinaus könne man davon ausgehen, dass die hier genutzte Methode der Antisense-Technik auch für andere Erkrankungen und Indikationen angepasst werden und dort ebenfalls erfolgreich sein könnte.

Den Beweis, dass die Antisense-Technik funktionieren kann, haben nordamerikanische Neurologen mit einer Studie erbracht, über die sie in der Fachzeitschrift The Lancet berichten. Insgesamt 20 Säuglinge, die zwischen der dritten Lebenswoche und dem sechsten Lebensmonat an der Spinalen Muskelatrophie erkrankt waren, haben Richard S. Finkel vom Nemours Children´s Hospital und seine Kollegen behandelt.

Ursache der Erkrankung war in allen Fällen ein fehlendes bzw. defektes Gen für einen Nerven-Schutzfaktor (Survival Motor Neuron 1, SMN1). Ohne dieses Eiweiß gehen die Motoneuronen des Rückenmarks und des Hirnstammes zugrunde, die die Bewegungen einschließlich des Schluckens und des Atmens kontrollieren. Die Folgen sind fatal: Nicht einmal ein Viertel der Kinder überlebte bislang ohne künstliche Beatmung die Diagnose um mehr als zwei Jahre.

Vor diesem Hintergrund erhielten alle Teilnehmer den Wirkstoff Nusinersen in Form mehrerer Injektionen ins Nervenwasser des Rückenmarks. Zwar verstarben vier der 20 Babys trotz der Behandlung. Zum Zeitpunkt des Berichtes aber waren 16 noch am Leben. 13 von ihnen konnten ohne fremde Hilfe atmen, und bei 14 hatte sich die Muskelfunktion gebessert. Teilweise konnten diese Kleinkinder nun den Kopf aufrecht halten, greifen, stehen und sogar laufen. Solche Veränderungen hatte man bislang bei unbehandelten Kindern mit dieser Form von SMA nicht beobachtet. „Eine Heilung bedeutet das nicht“, sagt Prof. Klein, „aber die Therapie scheint wirksam zu sein.“

Die Neurologin hebt hervor, dass der molekulare Mechanismus der Methode wie geplant funktioniert hat: Nusinersen ist ein synthetisch hergestelltes Molekül, das spezifisch konstruiert wurde um ein Ersatzgen für SMN1 zu aktivieren, das fast baugleiche SMN2. Es könnte theoretisch ebenfalls den Nerven-Schutzfaktor liefern, der die Motoneuronen am Leben hält. Allerdings enthält SMN2 einen „Webfehler“, der die Übersetzung der Erbinformation in das rettende Eiweiß um 75 bis 90 Prozent verringert.

Diesen Webfehler konnte Nusinersen offenbar beheben. Das von Wissenschaftlern der Firma Ionis hergestellte synthetische Molekül heftet sich an einer genau vorausberechneten Stelle an ein Zwischenprodukt (Boten-RNS), welches die in SMN2 enthaltenen Erbinformationen an die Eiweißfabriken der Zellen übermittelt. Nusinersen verhindert dadurch, dass aus der SMN2-Boten-RNS ein Abschnitt entfernt wird und die Erbinformation unbrauchbar wird. Die Menge korrekt übersetzter Boten-RNS stieg um das 2,6-fache auf einen Anteil von 50 bis 69 %. Durch Messungen der Eiweißkonzentration im Rückenmark konnten die Forscher schließlich noch zeigen, dass die in dieser Studie behandelten Kinder um durchschnittlich 63,7 % Prozent mehr SMN-Protein bildeten, als unbehandelte Kinder.

Die Nebenwirkungen des Verfahrens wurden von den Patienten gut toleriert, sodass die genetische Therapie von Prof. Klein als „in akzeptabler Weise sicher“ eingestuft wird. Eine weitere, noch nicht veröffentlichte Studie mit Nusinersen bei älteren Patienten mit SMA war ebenfalls erfolgreich, teilte die Hersteller-Firma Ionis mit. Und unmittelbar vor Weihnachten gab die US-Zulassungsbehörde FDA bekannt, dass Nusinersen unter dem Handelsnamen Spinraza für die Behandlung der SMA sowohl bei Säuglingen als auch bei Erwachsenen zugelassen wurde (Inzwischen liegt auch eine Zulassung der europäischen Arzenimittelbehörde EMA vor).

„Als das weckt begründete Hoffnung auf die so lange erwartete Wende in der translationalen Anwendung von Erkenntnissen aus der Molekulargenetik von der reinen Diagnostik hin zu klinisch-therapeutischen Anwendungen im Sinne einer personalisierten Medizin“, so Prof. Klein. Die Antisense-Technik könne auch auf andere Erkrankungen angepasst werden, erwartet die DGN-Vizepräsidentin.

Während bei SMA die Übersetzung eines „schwachen“ Gens gefördert wird, ließe sich stattdessen auch das Ablesen schädlicher Gene verhindern. Im Tierversuch ist dies beispielsweise bei Mäusen schon gelungen, die als Modell für die Huntington´sche Krankheit dienten. Aber auch in klinischen Studien wurde und wird die Antisense-Technik bereits erprobt, beispielsweise gegen die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Rheuma, Asthma, Morbus Crohn sowie eine Vielzahl von Krebserkrankungen.

(Vorlage für eine Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie vom 5. Januar 2017)

Quellen:

Multiple Sklerose früh behandeln

Nach der Diagnose sollten Patienten mit Multipler Sklerose (MS) möglichst schnell behandelt werden. Das fordert einer der renommiertesten Experten auf diesem Gebiet, Professor Ludwig Kappos, Chefarzt Neurologie am Universitätsspital in Basel. Er stützt sich dabei auf eine Studie, bei der Patienten mit unterschiedlichem Behandlungsbeginn über elf Jahre hinweg verfolgt und auf ihren Gesundheitszustand hin überprüft wurden.

„Unsere Studie bestärkt uns darin, Betroffenen bereits beim ersten Auftreten von hochverdächtigen MS-Symptomen dringend eine vorbeugende Therapie zu empfehlen. Ein früher Behandlungsbeginn hat gegenüber einer verzögerten Therapieeinleitung nachweisbare Vorteile, weil damit der Ausbruch von MS verzögert oder sogar verhindert werden kann“,

sagte Kappos in einer Pressemitteilung. Im Hintergrund der Studie stehen auch Meinungsverschiedenheiten zwischen den Neurologen angesichts sehr unterschiedlicher Verlaufsformen der Krankheit. Bei manchen Patienten schreiten die Behinderungen wie Schwäche, Koordinations- und Sprachstörungen nur langsam fort. Meist entwickelt sich die Krankheit auch in Schüben. Beschwerden wie Taubheit, eingeschränktes Sehvermögen, Kraftminderung oder Gleichgewichtsstörungen tauchen plötzlich auf und vergehen wieder, manchmal sogar ohne Behandlung. Dies hatte in der Vergangenheit einige Experten dazu bewogen, bei der Gabe von Medikamenten Zurückhaltung zu fordern. Immerhin können Beta-Interferone, die als Standard-Arzneien gegen die MS gelten, auch Nebenwirkungen wie Schwäche und Müdigkeit hervorrufen, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.

Die Einschätzung des Behandlungserfolgs ist auch deshalb schwierig, weil nach den Krankheitsschüben im Gehirn offenbar ein Reparaturprozess statt findet, der die Schäden zumindest teilweise kompensiert. Angesichts eines in der Regel jahrzehntelangen Krankheitsverlaufs konnten die bisherigen Studien mit ihren wenigen Jahren Laufzeit Kosten und Nutzen einer möglichst frühen Behandlung daher nicht zuverlässig beurteilen, sagen die Forscher um Kappos. Hier schafft die neue Untersuchung nun Klarheit, deren Ergebnisse ich wie folgt zusammenfassen und übersetzen möchte:

Teilgenommen haben 468 Personen mit ersten verdächtigen MS-Symptomen, die aber noch nicht ausreichten, um eine sichere Diagnose zu stellen. Immerhin konnten andere Ursachen ausgeschlossen werden und Magnetresonanzaufnahmen des Gehirns hatten mindestens zwei asymptomatische „Herde“ nachgewiesen – also Regionen mit MS-typischen Veränderungen.

Die Teilnehmer erhielten dann nach dem Zufallsprinzip innerhalb von maximal 60 Tagen ab Beginn der Symptome entweder das Medikament Interferon β-1b oder ein Scheinmedikament. Nach spätestens zwei Jahren oder früher, wenn bei den Betreffenden nach einem zweiten Schub MS diagnostiziert wurde, konnte die Placebo-Gruppe ebenfalls auf die Einnahme von Interferon β-1b oder eines vergleichbaren Medikaments umsteigen.

Elf Jahre nach dem Beginn der Studie konnten die Forscher die Daten von fast 300 Patienten auswerten. Es  zeigte sich, dass jene mit früher Therapie eine um 33 Prozent niedrigere Wahrscheinlichkeit hatten, definitiv an MS zu erkranken als jene, die erst später behandelt wurden. Außerdem verstrich bei der frühen Gruppe deutlich mehr Zeit bis zum ersten Rückfall der Krankheit, nämlich 1888 Tage im Vergleich zu 931 Tagen bei der späteren Gruppe. Schließlich war auch die Häufigkeit von Krankheitsschüben in der frühen Gruppe um 19 Prozent geringer gewesen. Diese Unterschiede spiegelten sich allerdings nicht beim Vergleich der Behinderung. „Insgesamt hatten beide Gruppen nach elf Jahren nur wenig dauerhafte Beeinträchtigungen“, teilen die Forscher mit. Die durchschnittliche Verschlechterung auf der zehnstufigen Behinderungsskala EDSS hatte jeweils nur 0,5 Punkte betragen, und nur rund acht Prozent der Teilnehmenden waren nach elf Jahren vorzeitig berentet.

Originalartikel:

Kappos L, Edan G, Freedman MS, et al. The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. Neurology. 2016;87:1-10.  (noch kein Link verfügbar)

(veröffentlicht auf hinstimulator.de am 11. August 2016)

Gute Laune aus dem Handy

Man mag den Kopf schütteln über den aktuellen Hype um das Handy-Spiel Pokémon Go, aber lassen Sie es uns positiv sehen: Beim Fangen der virtuellen Viecher kommen die Spieler wenigstens in Freie und lernen ihre Umgebung kennen. Das scheint mir allemal besser als Extreme-Couching, Koma-Saufen und andere angesagte Freizeitaktivitäten.

Nun haben Psychologen der Universität Basel zusammen mit Kollegen aus Korea, den USA und Deutschland eine weitere nützliche Anwendung für Smartphones entdeckt: In einer Studie mit 27 gesunden jungen Männern übertrugen sie Übungen aus der Psychotherapie auf die Geräte, und verbesserten damit deutlich die Stimmung der Teilnehmer über die zweiwöchige Übungsphase hinweg.

In einer Pressemitteilung berichten die Forscher um PD Dr. Marion Tegethoff:

Die Probanden hatten die Wahl zwischen verschiedenen bewährten und neueren psychotherapeutischen Übungsbausteinen, sogenannten Mikro-Interventionen. So riefen sich manche der Teilnehmer während der Übungsphase emotionale Erlebnisse in Erinnerung, während andere Probanden kurze Sätze oder Zahlenfolgen kontemplativ wiederholten oder mit ihrer Gesichtsmimik spielten. Ihre Stimmungslage erfassten die Probanden auf ihrem Smartphone, indem sie jeweils vor und nach der Übung kurze Fragen durch Ankreuzen auf einer sechsstufigen Skala beantworteten. Wem es gelang, seine Stimmung durch die kurzen Übungseinheiten unmittelbar zu verbessern, profitierte auch längerfristig: Die Stimmung stieg insgesamt über die zweiwöchige Studienphase an.

Aus ihrer Mini-Studie ziehen die Forscher die Bilanz, dass smartphone-gestützte Mikro-Interventionen psychotherapeutische Angebote unter Umständen sinnvoll ergänzen könnten. „Die Befunde belegen die Nutzbarkeit smartphonebasierter Mikro-Interventionen zur Verbesserung der Stimmung in konkreten Alltagssituationen“, so Tegethoff. Um die Befunde zu erhärten, seien aber weitere Untersuchungen notwendig.

In ihrer Arbeit sieht die Psychologin auch einen Beitrag zur personalisierten Medizin, weil damit jederzeit und an jedem Ort ein Hilfsangebot verfügbar werde. Wer mag, kann sich auf der Webseite der Fachzeitschrift „Frontiers in Psychology“ selbst einen Eindruck von den Übungen verschaffen. Dort können fünf (englischsprachige) Videos betrachtet und somit auch für eigene Entspannungsübungen genutzt werden ( -> Video 1,  Video 2, Video 3, Video 4, Video 5).

Die Videos stehen allen Interessierten frei zur Verfügung, sodass sie auch für zukünftige Studien genutzt werden können, betonen die Forscher. Gleichzeitig warnen sie aber davor, dass diese Videos bei Menschen mit Depressionen oder einer anderen psychischen Erkrankung keine Behandlung durch eine Fachperson ersetzen können!

Quelle: Gunther Meinlschmidt, Jong-Hwan Lee, Esther Stalujanis, Angelo Belardi, Minkyung Oh, Eun Kyung Jung, Hyun-Chul Kim, Janine Alfano, Seung-Schik Yoo und Marion Tegethoff: Smartphone-based psychotherapeutic micro-interventions to improve mood in a real-world setting. Frontiers in Psychology (2016)

Symposium 5 Jahre Piracetam

Der Einsatz von Nootropika zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter und hirnorganischem Psychosyndrom wurde ursprünglich mit großer Skepsis bedacht. Dennoch wird diese Medikamentengruppe in den neunziger Jahren wahrscheinlich das dynamischste Wachstumsgebiet im Bereich der Neuropsychopharmaka darstellen.

Ein ganzes Symposium drehte sich um diesen Wirkstoff: Piracetam (Von MarinaVladivostok via Wikipedia, CC0)

Über 600 Teilnehmer aus 15 Ländern waren im April in Athen zusammengekommen, um eine Bilanz über Piracetam, den „klassischen“ Vertreter dieser Medikamentenklasse, zu ziehen. Veranstalter des Symposiums „Piracetam: 5 Years Progress in Pharmacology & Clinics“ war die griechische Gesellschaft für Neurologie, als industrieller Sponsor trat das belgische Pharmaunternehmen UCB auf, das Piracetam als Nootrop® anbietet.

In seiner Begrüßungsansprache wies der Entdecker des Piracetams, Prof. Dr. Corneliu Giurgea (Universität Louvain, Belgien), darauf hin, dass dem Baby-Boom der siebziger Jahre ein „Geriatrie-Boom“ folgen müsse, der etwa um das Jahr 2010 zu erwarten sei. Zwar ist der Wirkungsmechanismus des Piracetams, das mit der Gammaaminobuttersäure verwandt ist, noch immer unbekannt, doch weiß man, dass sich dessen günstiger Effekt auf den gestörten Energiestoffwechsel des Gehirns unter anderem in der Stimulation des oxidativen Glukoseabbaus, Erhöhung von ATP-Umsatz und cAMP-Spiegel sowie einem verstärkten Phospholipidstoffwechsel manifestiert.

Zwei zusammenfassende Analysen über Wirkungen und Nebeneffekte dieses Nootropikums präsentierte Dr. Walter Deberdt (Medical Advisor UCB, Belgien). Die Resultate von 18 doppelblinden, plazebokontrollierten Studien an insgesamt 1195 älteren Patienten legten nahe, dass Piracetam zu einer generellen Verbesserung des zerebralen Alterungsprozesses führen könne, so Deberdt.

Die Auswertung von 57 Studien an 3372 Patienten ergab eine signifikante Häufung von Nebenwirkungen für die Piracetam-Behandlung, besonders bei Dosen von 4,8 Gramm täglich. So waren Hyperaktivität, Schlaflosigkeit, Nervosität, Somnolenz, Depressionen und Angstgefühle vermehrt zu beobachten. Da jedoch die Inzidenz der Nebenwirkungen niedrig sei (das Maximum bildete Hyperaktivität bei fünf Prozent der Patienten), überwiegt nach Deberdts Meinung der klinische Nutzen einer Piracetam-Behandlung das Risiko bei weitem.

Mehrere randomisierte, doppelblinde Studien belegten diesen Anspruch. So untersuchte Dr. Liliane Israel (CH.R.U. Grenoble, Frankreich) den Einfluss von Piracetam in Kombination mit Gedächtnistrainingsprogrammen auf 162 Patienten mit altersbedingten Gedächtnisstörungen (AAMI = Age Associated Memory Impairments).

Drei Gruppen von je 54 Patienten im durchschnittlichen Alter von 66 erhielten über einen Zeitraum von drei Monaten Placebo oder Piracetam in Dosen von 2,4 oder 4,8 Gramm täglich. Außerdem wurden die Patienten einmal wöchentlich in Gruppen zu zehn Personen von einem Psychologen im Gedächtnistraining unterwiesen. Die Bewertung der Gedchtnisfunktion wurde schwerpunktmäßig anhand der Vergeßlichkeit vorgenommen und psychometrisch (durch Bewertungsskalen, Fragebögen und Tests) sowie klinisch (basierend auf dem Urteil von Psychologe, Arzt und Patient) gemessen.

In der abschließenden Bewertung durch den Psychologen (gestaffelt in: keine, geringe, mittlere und starke Verbesserung) zeigte sich bei Patienten, die 4,8 Gramm Piracetam eingenommen hatten, eine starke Verbesserung in 42,5 Prozent der Fälle, und eine mittlere Verbesserung in 51 Prozent der Fälle. Bei Einnahme von täglich 2,4 Gramm Piracetam betrugen die entsprechenden Werte 11,5 und 70,5 Prozent (Plazebo: 2 und 20 Prozent). Bei Einnahme von täglich 4,8 Gramm Piracetam zeigten 53,5 Prozent der Probanden eine klinisch relevante Verbesserung der Gedächtnisfunktion. Für eine Dosis von 2,4 Gramm betrug dieser Wert 38 Prozent, und für Plazebo 22 Prozent.

Da die nachweisbaren Responderraten für die gegenwärtig verfügbaren Nootropika eher niedrig sind, sei es wichtig, für diese Medikamentenklasse eine Beziehung zwischen Kosten und Nutzen zu demonstrieren. Diese Meinung vertrat Prof. Dr. Werner Martin Herrmann (Arzneimittelforschung GmbH, Berlin), der sich mit den Auswirkungen einer Piracetam-Behandlung auf das Alltagsleben der Patienten befasste, beispielsweise auf das Ausmaß der Hilfsbedürftigkeit, auf sinnvolle Beschäftigung und Interaktion mit anderen Personen.

Herrmann erläuterte die Ergebnisse einer Phase-III-Studie an 130 stationären geriatrischen Patienten mit Hirnleistungsstörungen. Über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen erhielten jeweils die Hälfte der Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren täglich 4,8 Gramm Piracetam oder Placebo. Beurteilungsgrundlage für die Abschätzung des Behandlungserfolgs war vorwiegend eine Skala auf der Grundlage von ADL-(Activities of daily living). So wurde beispielsweise die „Hilfsbedürftigkeit des Patienten“ in der Beurteilung des Pflegepersonals betrachtet. Hier wurde nach Änderungen bei Aktivitäten wie Waschen, Anziehen, Essen oder Toilette gefragt, aber auch nach sinnvoller Beschäftigung und Interaktion mit anderen Personen. Während sich unter Placebo 23 Patienten verbesserten und 18 verschlechterten, besserten sich unter Piracetam 55 Patienten bei nur einer Verschlechterung. Herrmann ist der Meinung, dass diese deutliche Verbesserung auch außerhalb des klinischen Milieus Bedeutung haben dürfte. Wenn eine unterstützende Nootropika-Therapie die Pflegeabhängigkeit auch nur der Hälfte der Patienten geringfügig verringern würde, so die Argumentation, würde dies bereits eine entscheidende Möglichkeit eröffnen, den Anteil an sozialen Aktivitäten mit dem Pfleger zu erhöhen.

Der progressive Verlust der Autonomie stellt eines der größten Probleme des Alters dar. Die vollständige Auswertung einer Untersuchung aus dem Jahr 1986 über das Fahrverhalten älterer Personen fand daher besondere Beachtung. Die von Dr. Elke Ludemann (Arbeits- und Forschungsgemeinschaft für Verkehrsmedizin und Verkehrspsychologie, Köln) vorgetragene Untersuchung hatte ihren Schwerpunkt in der Fahrverhaltensbeobachtung unter realen Verkehrsbedingungen mit Beobachtungs- und Meßzeiten von durchschnittlich 110 Minuten pro Testfahrt.

Ein Vergleich des Fahrverhaltens älterer Menschen mit dem am wenigsten unfallbelasteten Altersbereich (30 bis 50 Jahre) zeigt eine Verlagerung des Risikopotentials von überhöhter Geschwindigkeit auf die Vorfahrtsverletzungen an Kreuzungen. 101 Kraftfahrer mit einem Durchschnittsalter von 62,2 Jahren, deren Reaktions- und Orientierungsleistungen am Wiener Determinationsgerät 50 Prozent oder weniger entsprachen, erhielten täglich 4,8 Gramm Piracetam oder Plazebo. Nach Abschluß des sechswöchigen Behandlungszeitraumes ergab sich beim Parameter „Orientierung“, der in enger Beziehung zu hohen Unfallzahlen steht, eine deutliche Verbesserung gegenüber dem Leertest für die Piracetamempfänger. Der Prozentsatz der richtig gelösten Aufgaben verbesserte sich signifikant von 77 auf 84 Prozent, während die Leistungen der Placebo-Empfänger unverändert blieben.

Neben einer Vielzahl von Studien über die Wirksamkeit des Piracetams bei akuten zerebralen Schädigungen, die an kleinen Patientenkollektiven vorgenommen wurden und sich oft an der Grenze zur Signifikanz bewegten, präsentierte Prof. Dr. Horst Herrschaft (Chefarzt der Neurologischen Klinik des Niedersächsischen Landeskrankenhauses Lüneburg) das Ergebnis einer randomisierten Doppelblindstudie mit 44 Patienten im Alter von 29 bis 80 Jahren mit ischämischen zerebralen Insult. Zusätzlich zur Standard-Hämodilutionstherapie erhielten die 23 Patienten der Verumgruppe während der ersten zwei Behandlungswochen dreimal täglich 4,8 Gramm Piracetam i.v., danach für weitere zwei Wochen 4,8 Gramm Piracetam täglich oral.

Alle Parameter zeigten eine Überlegenheit der Piracetambehandlung, für Paresen, Aphasien, Bewusstseinsstörungen und das EEG statistisch signifikant. Die Gesamtbesserungsrate unter der Kombinationstherapie Dextran/Piracetam übertraf die Standardtherapie um 30 Prozent, ein Ergebnis, das auch von klinischer Relevanz sein dürfte.

(Mein erster Artikel für das Deutsche Ärzteblatt, erschienen in gekürzter Form am 26. Juli 1990. Letzte Aktualisierung am 14. März 2017)

Quelle: Symposium Piracetam: 5 Years Progress in Pharmacology & Clinics. Athen, 29. April 1990. (Reisekosten und Unterkunft wurden bezahlt von UCB)

Was ist daraus geworden? Der Begriff Nootropikum ist unscharf, und Piracetam wird heute eher als Antidementivum eingeordnet, also als ein Mittel gegen Gedächtnisstörungen. Der „Geriatrie-Boom“, den Prof. Giurgea für das Jahr 2010 vorhergesagt hatte, ist tatsächlich eingetroffen. Die wohl schwerste Hirnleistungsstörung im Alter – die Alzheimer-Demenz – wird heute indes mit anderen Medikamenten behandelt.

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft stellte im Jahr 2004 fest, dass viele der älteren Studien mit Piracetam methodische Schwächen hätten. Dort wird auch auf eine Literaturanalyse der Cochrane Collaboration verwiesen, wonach Piracetam zwar den klinischen Gesamteindruck verbessert, nicht aber die Hirnleistung.

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie listet Piracetam in ihrer 2016 veröffentlichten Leitlinie Demenz unter „andere Wirkstoffe“ zusammen mit Nicergolin, Hydergin, Phosphatidylcholin (Lecithin), Nimodipin, Cerebrolysin und Selegilin. Sie DGN hält die Beweislage für all diese Substanzen bei der Alzheimer-Demenz für unzureichend, und urteilt: „Eine Behandlung wird nicht empfohlen.“

Unterdessen wird Piracetam von UCB außer unter dem Markennamen Nootrop™ auch als Nootropil®, Noostan™ und Nootropyl™ verkauft, und ist in mehr als 100 Ländern zugelassen. Allerdings wird dieser Wirkstoff auch illegal – das heißt ohne ärztliches Rezept – von gesunden Menschen eingenommen, die sich davon eine höhere Hirnleistung versprechen. Über dieses „Hirn-Doping“ habe ich seitdem mehrfach geschrieben und bin noch immer der Meinung, dass eine Tasse Kaffee mindestens ebenso gut wirkt, besser schmeckt, und keine Nebenwirkungen hat.

Nervenzellen vermehrt

Forschern der amerikanischen John-Hopkins-Universität in Baltimore ist es gelungen, menschliche Nervenzellen (Neuronen) über einen Zeitraum von inzwischen bereits 19 Monaten in Kulturschalen am Leben zu erhalten. Die Zellen waren bei der Operation eines 18 Monate alten Mädchens gewonnen worden, das an einer Hirnkrankheit litt, der Megalenzephalie, bei der es zu fortlaufenden Teilungen unreifer Nervenzellen kommt.

Menschliche Nervenzellen überlebten in Kultur bisher nur kurze Zeiträume, was das Studium dieser Bausteine unseres Gehirns enorm erschwerte. Erstaunlicherweise gelang es den Forschern jetzt erstmals auch, die isolierten Neuronen zur Vermehrung anzuregen.

Beim Menschen sind alle Nervenzellen schon bei der Geburt vorhanden und teilen sich danach nie wieder. Eine Ausnahme bilden nur krebsartig entartete Neuronen, deren Untersuchung aber nur begrenzte Rückschlüsse auf die Funktion gesunder Nervenzellen zulässt. Die Arbeitsgruppe um Solomon Snyder beobachtete eine Verdoppelung ihrer Neuronen etwa alle drei Tage, wobei es gelang, diese Teilungszeit durch die Zugabe verschiedener biologischer Signalmoleküle zu beeinflussen.

Eine Reihe von Eiweißen, die nur in Nervenzellen vorkommen, konnten von den Forschern nachgewiesen werden. Außerdem entdeckten die Wissenschaftler in ihrer Zelllinie gleich fünf Botenstoffe (Neurotransmitter), die für die Weiterleitung von Nervenimpulsen zwischen einzelnen Zellen verantwortlich sind. Von dieser Zelllinie versprechen sich die Forscher in Zukunft neue Einblicke in die Arbeitsweise der Neuronen aus dem menschlichen Zentralnervensystem.

(erschienen in der WELT am 19. Mai 1990. Letzte Aktualisierung 8. März 2017)

Originalliteratur: Ronnett GV, Hester LD, Nye JS, Connors K, Snyder SH. Human cortical neuronal cell line: establishment from a patient with unilateral megalencephaly. Science. 1990 May 4;248(4955):603-5

Was ist daraus geworden? Solomon Snyder war schon damals kein Unbekannter, inzwischen wurde er mit Preisen überhäuft und zählt zu den Berühmtheiten seines Faches. Die beschriebene Arbeit wurde mindestens 140 Mal in den Veröffentlichungen anderer Forscher zitiert, und laut Google Scholar bringt Snyder es mit seinem Gesamtwerk mittlerweile auf mehr als 200000 Zitierungen (!) Einen Großteil unseres Wissens in den Neurowissenschaften verdanken wir Untersuchungen von Zellkulturen, auch wenn diese natürlich nicht alle Fragen beantworten können. Richtig zu stellen wäre noch mein Satz „Beim Menschen sind alle Nervenzellen schon bei der Geburt vorhanden und teilen sich danach nie wieder.“ Der fand sich damals so in jedem Lehrbuch, gilt aber heute nicht mehr.

Alzheimer doppelt so häufig wie gedacht

Die Alzheimersche Krankheit (AK) scheint viel weiter verbreitet zu sein, als bisher angenommen wurde. Dies ergab eine Studie amerikanischer Wissenschaftler von der Harvard Medical School, bei der 3623 ältere Einwohner Bostons untersucht wurden. Die AK ist eine geistige Zerfallserscheinung, die vor allem ältere Menschen befällt. Diese Krankheit ist nur schwer zu diagnostizieren, da es immer noch kein perfektes Testverfahren gibt, mit dem sich die AK von anderen Krankheiten des Alters unterscheiden ließe. Die Wissenschaftler überprüften daher eine Vielzahl von neurologischen Funktionen und führten mehrere Erkennungstests durch. Unter anderem wurden die Konzentrationsfähigkeit und das Kurzzeitgedächtnis der Probanden untersucht. Den Ergebnissen der Forscher zufolge war jeder zehnte über 65 Jahren von der AK befallen, von den über 85jährigen war es sogar fast jeder zweite. Diese Zahlen liegen etwa um das Doppelte über bisherigen Schätzungen der Häufigkeit dieser Krankheit.

(erschienen in der WELT vom 2. Dezember 1989)

Quelle: Evans DA, Funkenstein HH, Albert MS, Scherr PA, Cook NR, Chown MJ, Hebert LE, Hennekens CH, Taylor JO. Prevalence of Alzheimer’s disease in a community population of older persons. Higher than previously reported. JAMA. 1989 Nov 10;262(18):2551-6.