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Misteltherapie gegen Krebs kommt auf den Prüfstand

Die umstrittene Misteltherapie zur Behandlung von Krebsleiden soll jetzt erstmalig in Deutschland in einer multizentrischen Studie auf ihre klinische Relevanz hin überprüft werden. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen ist diese wissenschaftliche Untersuchung Placebo-kontrolliert und teilweise auch doppelblind angelegt.

Etwa 300 bis 400 Patienten mit Tumoren im Rachen- und Mundbereich nehmen an der Untersuchung teil, die an den Universitätskliniken Regensburg, München und Heidelberg stattfindet. Ziel ist es, die Auswirkungen einer adjuvanten Gabe des immunaktiven Agens Mistellektin 1 (ML-1) auf die Überlebensrate bei HNO-Karzinomen zu erfassen.

Dr. Josef Beuth, geschäftsführender Oberarzt am Institut für medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Köln, berichtete auf einer Veranstaltung des Bonner Tumorzentrums über seine bisherigen Erfahrungen zur immunstimulierenden Wirkung des Glykoproteins. Dabei machte Beuth klar, daß er die Misteltherapie keineswegs als Ersatz für etablierte Behandlungsmethoden ansieht. „Ein Tumor, der operiert werden kann, sollte operiert werden. Für eine Anzahl relativ seltener Tumoren ist die Anwendung von Strahlen- und Chemotherapie jedoch sehr fraglich. Eine Lebensverlängerung ist kaum statistisch signifikant, die Verschlechterung der Lebensqualität dagegen ganz erheblich.“

Für viele Patienten sei die Gabe von ML-1 daher als adjuvante Tumortherapie mit nur geringen Nebenwirkungen zu empfehlen. Dies gelte allerdings nur für Präparate, bei denen die Konzentration von ML-1 standardisiert wurde. Je nach Erntezeit, Ort und Wirtspflanze kann der ML-1-Gehalt von Misteln nämlich erheblichen Schwankungen unterworfen sein. Für die Therapie von Tumorpatienten wurde von Beuth und seinen Mitarbeitern als optimale Konzentration von einem Nanogramm ML-1 pro Kilogramm Körpergewicht ermittelt. In diesem Bereich sei die Stimulation des Immunsystems am größten. Die Gefahr von nicht-standardisierten Präparaten sieht Beuth in der immunsuppressiven Wirkung des Mistellektins bei Konzentrationen von über 10 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht.

Gegenwärtig befindet sich nur ein Präparat mit definiertem Gehalt an Mistellektin 1 auf dem Markt (Eurixor). Es wird zur Palliativtherapie bei malignen Tumoren eingesetzt und von den Krankenkassen bezahlt. Gesicherte Daten zur kurativen Wirkung von ML-1 liegen bisher für den Menschen aber nicht vor.

Im Tierversuch konnte bei Mäusen durch wöchentlich zwei- bis viermalige subkutane Injektion ein Gewichtszuwachs der Milz um rund 60 Prozent erreicht werden. In der Kölner Universitätsklinik gelang es, ebenfalls im Tierversuch, mit Mistellektin die Zahl der Lungen- und Lebermetastasen von bereits etablierten Tumoren auf ein Drittel beziehungsweise auf ein Fünftel im Vergleich zu unbehandelten Mäusen zu reduzieren. „Dies zeigt, daß man eine gute immunstimulierende Wirkung erreichen kann“, so Beuth.

An gesunden Probanden konnte Beuth zeigen, daß ML-1 die Produktion der „guten“ -Zytokine IL-1 alpha, IL-2, TNF-alpha und IFN-gamma, nicht dagegen die „problematischen“ Wachstumsfaktoren IL-6 und GM-CSF anregt.

In einer anderen klinischen Studie, die allerdings nur an einer kleinen Anzahl von Patienten ohne Placebo-Kontrolle stattfand, konnte eine statistisch signifikante Steigerung der Zahl an NK-Zellen, CD25-Zellen und Leu4/DR-Zellen nachgewiesen werden, die mehrere Wochen nach Beendigung der Therapie noch anhielt. Ein Test von fünf Tumorzellinien ergab hingegen keine Hinweise auf proliferative Effekte des ML-1 bei diesen Zellen.

Die vielversprechenden Laborergebnisse sollen jetzt auf ihre klinische Relevanz hin überprüft werden. Seit 18 Monaten läuft an der Universitätsklinik Köln eine Studie an mittlerweile 250 Patienten, vorwiegend mit Mammakarzinom. Ausgewertet wird hierbei in erster Linie der Immunstatus der Patienten. Im Gegensatz dazu soll bei der jetzt angelaufenen multizentrischen Mistellektin 1-Studie im süddeutschen Raum jedoch die Erfassung der klinischen Parameter im Vordergrund stehen. Beuth rechnet allerdings mit einer drei- bis fünfjährigen Wartefrist, bis erste Ergebnisse vorliegen werden.

(erschienen in der Ärzte-Zeitung am 18. Januar 1993)

Was wurde daraus? Die Studie an der Uni Köln unter Leitung von Beuth wurde 1995 publiziert und berichtet, dass sich bei den 20 Patienten vermehrt „Anti-Tumorzellen“ gebildet hätten und das Immunsystem stimuliert worden sei. Ob die Patientinnen deshalb länger gelebt haben, ist aber unklar. Wesentlich ausssagekräftiger ist die erwähnte Studie zu Tumoren im Rachen- und Mundbereich, bei der insgesamt 477 Patienten behandelt wurden. Veröffentlicht wurde das Ergebnis erst im Jahr 2001. Leider haben Patienten mit Mistelextrakt nicht länger überlebt als ohne, und es gab auch keine deutlichen Veränderungen bei den Immunreaktionen oder in der Lebensqualität.

Viele Anwendungen für Fibrinkleber

Die Fibrinklebung – vor 20 Jahren noch graue Theorie – hat sich mittlerweile zu einer der vielseitigsten medizinischen Techniken entwickelt. Besonders eindrucksvoll sind die Erfolge der Fibrinklebung in Kombination mit endoskopischen Methoden. Welche Anwendungsmöglichkeiten es für die Fibrinklebung gibt und welche Erfolge bei verschiedenen Erkrankungen mit dieser Methode bereits erzielt worden sind, war in Thema einer internationalen Tagung von Experten in Wien.

Dr. Richard Salm von der Chirurgischen Universitätsklinik Freiburg hat auf der von dem Unternehmen Immuno unterstützten Veranstaltung mit dem Thema „Update and Future Trends in Fibrin Sealing in Surgical and Non-surgical Fields“ von seinen Erfahrungen bei 130 Patienten mit Geschwürsblutungen im Magen und Zwölffingerdarm berichtet.

Im Vergleich zu einem historischen Patientenkollektiv, das mit anderen Injektionstherapeutika oder thermischen. Blutstillungsmethoden behandelt wurde, waren nach Fibrinklebung weniger operative Eingriffe notwendig. Auch die Sterberate konnte signifikant gesenkt werden, so Salm.

In einer gemeinsam mit der Universitätsklinik Tübingen durchgeführten randomisierten Untersuchung an 54 Patienten sank nach der Behandlung mit dem Fibrinkleber die Zahl der Notfalloperationen auf die Hälfte, die der Rezidivblutungen auf ein Drittel.

Auch in der Thoraxchirurgie wird der Fibrinkleber zunehmend eingesetzt – neben der Blutstillung stellt die Abdichtung von Nähten bei endoskopischen Eingriffen ein Hauptanwendungsgebiet dar. Auch bei der Lungenteilresektion sind mit dem Fibrinkleber deutliche Erfolge erzielt worden: Nach den Worten von Professor Dr. Hans-Werner Waclawiczek von der I. Chirurgischen Abteilung der Landeskrankenanstalten Salzburg konnte auch bei der Lungenteilresektion die postoperative Komplikations- und Letalitätsrate drastisch reduziert werden. Der Einsatz des Fibrinklebers sei aufgrund fehlender Nebenwirkungen und einer raschen und effizienten Anwendbarkeit „in jedem Fall“ indiziert.

In der chirurgischen Praxis wesentlich häufiger ist die Behandlung von Fisteln. Obwohl die nicht-operative Therapie in der Regel erfolgreich ist, stellen die mit dieser Behandlung verbundene parenterale Ernährung und der meist lange Krankenhausaufenthalt für Patient und Arzt eine schwerwiegende Belastung dar.

Die Möglichkeit, Fibrinkleber endoskopisch in eine Fistel einzubringen, stellt daher nach Meinung von Privatdozent Dr. Volker Lange vom Münchner Klinikum Großhadern eine attraktive Alternative dar. Von 115 Patienten konnte mit dieser Methode in 77 Prozent der Fälle ein Fistelverschluß erreicht werden, bei 60 Prozent sogar mit nur einer endoskopischen Klebung.

„Für den Patienten bedeutet die schlagartige Beseitigung der Absonderung von Körpersäften über eine Fistelöffnung einen wichtigen Schritt in Richtung Genesung“, unterstrich Lange die psychologische Komponente der Therapie.

Über die Versorgung von Brandwunden unter Einsatz der Fibrinklebung berichtete Dr. Alfons Grabosch von dem Berliner Krankenhaus „Am Urban“. Immer mehr schwer Brandverletzte überleben heute dank einer weitgehend standardisierten Therapie die initiale Schockphase. „Der ausgedehnt Brandverletzte stirbt heute, wenn er überhaupt stirbt, in qualifiziert arbeitenden Zentren an einer Infektion oder deren Komplikationen“, so Grabosch.

Die schnellstmögliche Defektdeckung der verbrannten Körperoberfläche steht daher im Mittelpunkt aller Bemühungen. Sie hängt entscheidend von der erfolgreichen Spalthauttransplantation ab. Infektionen des Wundgrundes, Hämatombildung unter dem Transplantat und postoperativ auftretende Scherkräfte führen dazu, daß auch dem erfahrenen Operateur oft ein Teil der Spalthaut zugrunde geht. Erst vom dritten Tag nach der Transplantation sprießen Gefäße in das Transplantat ein, das bis dahin durch Diffusion vom Wundgrund ernährt wird.

Dieser Vorgang wird durch die netzförmige Struktur des physiologischen Fibrinklebers begünstigt, wie Grabosch und seine Mitarbeiter anhand der Untersuchung von Gewebeproben belegen konnten. „Die störungsfreie Ernährung des Transplantats durch Diffusion sowie die Zelldurchwanderung und Kapillareinsprossung werden ermöglicht, Hämatombildungen verhindert, Scherkräfte vermieden“, erläuterte Grabosch.

Im Vergleich zum geübten Annähen der Hauttransplantate seien nicht nur die kosmetischen Ergebnisse verbessert, der frühe Wundverschluß wirke sich vielmehr auch auf die Überlebensrate aus. Die auch im internationalen Vergleich sehr guten klinischen Ergebnisse bei der Behandlung von über 600 Patienten rechtfertigen nach Graboschs Meinung den Einsatz des nicht ganz billigen Therapeutikums Fibrinkleber.

Grabosch: „Reoperationen werden vermieden, Liegezeiten verkürzt, Überlebensraten in Extremfällen verbessert.“ Der leitende Oberarzt findet es daher besonders ärgerlich, daß die Struktur des öffentlichen Gesundheitswesens zur Folge hat, daß „solche Therapiemöglichkeiten, bezogen auf das einzelne Krankenhaus, häufig nicht erwünscht sind. Die Kostenträger, also die Krankenkassen – müßten am Einsatz solcher Therapeutika interessiert sein.“

Quelle: Symposium Update and Future Trends in Fibrin Sealing in Surgical and Non-surgical Fields, Wien, November 1992. Besucht auf Einladung der Firma Immuno.

(erschienen in der Ärzte-Zeitung am 12. Januar 1993. Von diesem Symposium wurden zwei weitere Berichte veröffentlicht, nämlich in der Tageszeitung „DIE WELT“, und in der Pharmazeutischen Zeitung)

Krebspatienten zur Alternativmedizin befragt

Mindestens die Hälfte aller Krebspatienten erproben im Verlauf ihrer Behandlung Methoden der Alternativmedizin. Wie Dr. Reinholf Schwarz, Leiter der Psychosozialen Nachsorge-Einrichtung der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg auf einer Tagung des Bonner Tumorzentrums bemerkte, hat das jedoch wenig mit einem gestörten Vertrauensverhältnis zwischen Arzt und Patient zu tun.

Schwarz präsentierte das Ergebnis einer Befragung an insgesamt 78 Krebspatienten, von denen 44 unter Mammakarzinomen, 22 unter Morbus Hodgkin und zwölf unter Kolonkarzinomen oder Lebermetastasen litten. In den drei Gruppen hatten sich 50, 80 beziehungsweise 100 Prozent der Befragten wenigstens einmal der Alternativmedizin zugewandt. Schwarz faßt unter diesem Begriff alle Methoden zusammen, die das Ziel haben, „zu heilen oder zu bessern, ohne daß ein nach naturwissenschaftlichen Kriterien gültiger Wirksamkeitsnachweis vorliegt“.

Ein überraschendes Resultat der Umfrage: Zwischen der Compliance und dem Gebrauch alternativer Methoden bestand eine positive Korrelation. „Das heißt, die Patienten verstehen die Alternativmedizin gar nicht als Konkurrenz“ Als Motiv für die Erprobung paramedizinischer Methoden nannten die Patienten an erster Stelle die Stärkung der körpereigenen Abwehr und eine Unterstützung der Chemotherapie sowie eine Reduktion der Nebenwirkungen der Chemotherapie.

„Sich der Natur zuwenden“; „nichts versäumen wollen“ und „nicht alles der Klinik überlassen“ waren weitere Beweggründe. In der Regel erwarten die Patienten keine Heilung durch die Paramedizin, sondern eine Unterstützung der medizinischen Behandlung. Die häufige Duldung der alternativen Methoden durch die behandelnden Ärzte erklärt Schwarz als eine Manifestation der Hilflosigkeit bei ausbleibendem Behandlungserfolg.

(erschienen in der Ärzte-Zeitung am 18. Dezember 1992)

AIDS-Konferenz: Nur begrenzte Möglichkeiten gegen HIV

Vermutlich mein erster Beitrag für die Ärzte-Zeitung war dieser Bericht von der 8. Internationalen AIDS-Konferenz in Amsterdam. In den folgenden Jahren wurde AIDS/HIV einer meiner Schwerpunkte. Weil die meisten dieser Texte für Ärzte waren, habe ich sie hier nur ausnahmsweise mit aufgenommen. Bitte wie stets beachten: Meine Artikel sind keine Ratschläge sondern Zeitdokumente – in diesem Fall aus dem letzten Jahrtausend!

Die therapeutische Behandlung HIV-Infizierter mit Nukleosid-Analoga wie AZT, DDI oder DDC verlängert die Überlebenszeit und senkt die Häufigkeit opportunistischer Infektionen. Der Verlust der CD4+-Zellen wird gebremst und das Fortschreiten der Infektion zum erworbenen Immunschwächesyndrom AIDS verlangsamt. Dennoch: „Kein Therapeutikum ist in der Lage, freies Virus oder infizierte Zellen zu eliminieren“, sagt Professor Dr. Lawrence Corey, Direktor der Virologischen Abteilung an der University of Washington.

Corey, der auf einem Symposium des Unternehmens Bristol-Myers Squibb beim VIII. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam sprach, beklagte aber auch, daß die Effekte der gebräuchlichen Wirkstoffe gegen die Reverse Transkriptase des Immunschwächevirus von begrenzter Dauer und Reichweite seien. „Der klinische Nutzen scheint den biologischen zu überwiegen.“

In Zukunft müßten deshalb neue Therapeutika entwickelt werden, die nach der Integration des Provirus in das Genom der Wirtszelle wirksam sind, forderte Jean-Louis Virelizier, Direktor der Unite D’Immunologie Virale am Pariser Pasteur-Institut.

Als mögliche Angriffspunkte im viralen Replikationszyklus nannte Virelizier die Transkription des Provirus, dessen Protease oder den Aufbau funktionaler Virionen aus den Proteinuntereinheiten. Das „allerschönste Ziel“ gibt nach Vireliziers Meinung das virale TAT-Protein ab, das für die Transkription der Provirus-DNA absolut essentiell ist.

Schließlich wäre in ferner Zukunft auch daran zu denken, das gesamte blutbildende System für die Integration oder Replikation des Virus unzugänglich zu machen. Der Weg dahin führe über Genmanipulation entsprechender blutbildender Stammzellen mit anschließender autologer Knochenmarkstransplantation.

Professor Dr. Thomas Merrigan von der kalifornischen Stanford University wies auf die zunehmende Bedeutung virologischer und immunologischer Marker hin: „Die Zukunft liegt in der Individualisierung der Therapie. Wir werden uns die Marker ansehen und dann entscheiden, welche Wirkstoffe wir benutzen“ — eine Ansicht, die auch durch die vielbeachtete Arbeit einer niederländischen Forschergruppe um Joep Lange von der Universität Amsterdam unterstützt wird.

Dort gelang es, eine Korrelation zwischen der Anwesenheit schnellreplizierender, synzytienbildender HIV-Varianten (SI-Viren) und einem schnellen Fortschreiten der Infektion aufzuzeigen. Patienten, deren Viren als „nicht-synzytienbildend“ charakterisiert werden können, haben dagegen eine wesentlich bessere Prognose.

Im ersten Fall scheint eine AZT-Therapie nach Worten von Lange „relativ unwirksam“ zu sein. Merigan gab sich nach einer Studie an 40 Patienten zuversichtlich, eine Mutation im Codon 215 des viralen pol-Gens dem Typus der SI-Viren zuordnen zu können – mit entsprechenden Implikationen für Diagnose und Therapie.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber gibt es nur die Wahl zwischen Mono- und Kombinationstherapien verschiedener Nukleosid-Analoga. Hier gelang es kürzlich zu zeigen, daß DDI die AIDS-freie Überlebenszeit von Patienten, die bereits AZT erhalten, um durchschnittlich vier Monate hinauszögert. Am ausgeprägtesten ist dieser Effekt nach Angaben von Corey bei CD4+-Zellzahlen zwischen 100 und 300 je Kubikmillimeter Blut.

Die Kombination AZT/DDI wird demnach gut toleriert und stabilisiert die CD4+-Zahl für einen längeren Zeitraum als die Monotherapie mit 600 Milligramm AZT pro Tag. Mit der Kombination AZT/DDC wurden ähnliche Resultate erzielt.

Professor Dr. Raphael Dolin vom Medical Center der University of Rochester im Bundesstaat New York präsentierte mehrere Studien, die einen klinischen Nutzen von DDI bei solchen Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium belegen, die mindestens 16 Wochen eine AZT-Therapie erhielten. Allerdings sei eine Pankreatitis im Vergleich zur AZT-Monotherapie signifikant häufiger zu beobachten gewesen.

Obwohl die Resultate der präsentierten Studien im Trend eindeutig waren, konnte die Expertenrunde sich nicht auf eine eindeutige Empfehlung einigen. Auf die Frage nach der optimalen Behandlung eines AIDS-kranken Patienten im stabilen Zustand variierten die Antworten zwischen einem sofortigen Umstellen auf DDI-Monotherapie (Dolin) und einer Kombinationstherapie mit AZT (Virelizier). Wegen des mit DDI assoziierten erhöhten Pankreatitisrisikos plädierte Merigan schließlich dafür, die Entscheidung dem Patienten zu überlassen.

(Basierend auf einem Seminar der Firma Bristol-Myers Squibb auf dem 8. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam. Erschienen in der „Ärzte-Zeitung“ am 3. August 1992)