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Urahn des AIDS-Virus gefunden?

Auf der Suche nach dem „Urahnen“ des menschlichen Aids-Virus HIV-I hat eine Münchner Forschergruppe das bislang urtümlichste Immunschwächevirus aufgespürt. Lutz Gürtler, Josef Eberle und Albrecht von Brunn vom Max-von-Pettenkofer-Institut der Universität berichteten über ihren aufsehenerregenden Fund auf der 9. Internationalen Aids-Konferenz, die kürzlich in Berlin stattfand.

Das Virus, dem die Biologen den Namen MVP 5180 gaben, wurde aus den weißen Blutzellen einer aidskranken Frau aus Kamerun isoliert, die im vergangenen Jahr an der Immunschwäche starb. Eine Untersuchung bei 261 Einwohnern des westafrikanischen Landes, die mit HIV-1 infiziert waren, ergab, daß MVP 5180 bei jedem zwölften Patienten nachzuweisen war. In Deutschland blieb die Suche nach dem neuen Virustyp dagegen bislang ebenso erfolglos wie in den afrikanischen Staaten Elfenbeinküste und Malawi.

Bei einer genauen Analyse des Erbguts stellte das Team um Lutz Gürtler fest, daß MVP 5180 sich von allen bisher bekannten menschlichen HIV-1-Typen deutlich unterscheidet. Sogar das aus Schimpansen isolierte Immunschwächevirus SIV scheint näher mit dem „gewöhnlichen“ HIV-1 verwandt zu sein als der Stamm, den die Münchner in Händen haben.

Spekulationen darüber, ob MVP 5180 das langgesuchte Verbindungsglied zu dem zweiten bekannten menschlichen Aidsvirus (HIV-2) darstellt, halten die Münchner allerdings für verfrüht. Glücklicherweise kann MVP 5180 mit den gebräuchlichen Bluttests nachgewiesen werden, die Sicherheit von Transfusionen ist demnach gewährleistet.

(erschienen in der Süddeutschen Zeitung am 24. Juni 1993.)

Originalarbeit: Gürtler LG, Hauser PH, Eberle J, von Brunn A, Knapp S, Zekeng L, Tsague JM, Kaptue L. A new subtype of human immunodeficiency virus type 1 (MVP-5180) from Cameroon. J Virol. 1994 Mar;68(3):1581-5. doi: 10.1128/JVI.68.3.1581-1585.1994.

Robert Gallo: Ideen gegen AIDS

Beim Duell der Rivalen gab es dieses Jahr auf der 9. Internationalen Aidskonferenz einen klaren Sieger: In Berlin gewann der Amerikaner Robert Gallo gegen den Franzosen Luc Montagnier deutlich nach Punkten. Gallo ist Abteilungsleiter am Nationalen Krebsinstitut der USA und wird von Kollegen und Konkurrenten gleichermaßen als brillant, erfolgreich und wenig zimperlich bei der Wahl seiner Mittel beschrieben. Er hatte den Delegierten einen bunten Strauß von Vorschlägen mitgebracht. Montagnier dagegen, der das Virus vor zehn Jahren am Pariser Pasteur-Institut als erster isolierte, konnte in diesem Jahr nur wenig Neues präsentieren.

„Viren gegen Viren“ lautet einer von Gallos Schlachtrufen, seit andere Wissenschaftler herausgefunden haben, daß ein scheinbar harmloses Herpesvirus die gleichen Bindungsstellen auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen benutzt wie HIV, das tödliche Immunschwäche-Virus. Nur wenn das Aidsvirus an diese Bindungsstellen – die sogenannten CD4-Rezeptoren andocken kann, gelangt es auch ins Zellinnere, um dort sein zerstörerisches Werk zu beginnen. Gallo schlägt deshalb vor, Bruchstücke des gutartigen Herpesvirus in großen Mengen herzustellen. Im Körper von Gesunden und bereits infizierten Menschen könnten diese Bruchstücke dann möglicherweise alle Bindungsstellen besetzen und so das Eindringen und die Ausbreitung des Aidsvirus verhindern. Erste Versuche in diese Richtung sind bereits angelaufen, bisher allerdings ohne durchschlagenden Erfolg. Gallo hofft dennoch, damit „einen neuen Weg bei der Behandlung von Aids“ zu eröffnen.

Ein zweiter Vorschlag – ebenfalls von Gallo unterbreitet – ließ die anwesenden Wissenschaftler aufhorchen. „Es mag ein wenig seltsam klingen“, sagte er, „aber man könnte auch bestimmte Bestandteile befallener Immunzellen ins Visier nehmen, statt immer nur auf das Virus zu zielen.“ Der Vorstoß entbehrt nicht einer gewissen Logik, denn Viren sind als nahezu perfekte Parasiten darauf angewiesen, eine Vielzahl von Eiweißen zu nutzen, die von der Wirtszelle produziert werden. Wenn es gelänge, einen dieser Biokatalysatoren in infizierten Zellen lahmzulegen, ohne gleichzeitig die gesunden Nachbarn allzu sehr in Mitleidenschaft zu ziehen, wäre auch das ein vielsprechender Ansatz, glaubt Gallo.

Natürlich hat er auch schon einen Kandidaten ausgespäht: Ribonukleotid-Reduktase heißt das Eiweiß. In allen Zellen produziert es die Bausteine (Nukleotide), aus denen anschließend die Erbsubstanz DNA zusammengesetzt wird. Mit einer schon lange bekannten Laborchemikalie – Hydroxyharnstoff – läßt sich dieser Prozeß zwar nicht vollständig, aber doch so weit unterbinden, daß in der Zelle nur noch geringe Mengen an DNA-Bausteinen zur Verfügung stehen. Weil das Aidsvirus auf einen großen Vorrat von Nukleotiden angewiesen ist, um sich im Körper wirkungsvoll zu verbreiten, hofft Gallo, es mit Hydroxyharnstoff in Schach halten zu können. HIV würde dann zwar immer noch in infizierten Zellen schlummern, in diesem Stadium ist die Gesundheit des Virusträgers jedoch nicht merklich beeinträchtigt.

Zukunftsmusik zumindest bei der Behandlung oder Verhinderung einer HIV-Infektion ist gegenwärtig noch die Gentherapie. Mit Hilfe von im Labor „kastrierten“ Verwandten des Aidsvirus sollen dabei schützende Erbanlagen auf die gefährdeten Immunzellen übertragen werden. Selbst Gallo gibt zu, nicht sicher zu sein, ob diese Idee nicht auch in Zukunft bloßes Wunschdenken bleiben wird. Zwar gelang es im Tierversuch tatsächlich, bestimmte Viren als „Gentaxis“ zu benutzen, ihre heilbringende Fracht konnten sie jedoch bisher nur bei einem kleinen Bruchteil der Zellen abladen, die es zu schützen gilt.

Voraussetzung für eine erfolgreiche Gentherapie wäre es aber, 100 Prozent derjenigen Immunzellen zu erreichen, die normalerweise von dem Aidsvirus angesteuert werden. Regelrecht in Mode gekommen ist in letzter Zeit die sogenannte Antisense-Technik. Mit ihr wollen die Forscher bestimmte Gene des Aidsvirus gezielt abschalten. Antisense-Moleküle, die mittlerweile in vielen Labors kiloweise produziert werden, sollen sich an besonders wichtige Abschnitte des viralen Erbguts ankoppeln und so die Vermehrung verhindern. In Zellkulturen funktioniert die Technik bereits. Einer Handvoll Arbeitsgruppen ist es auf diese Weise sogar gelungen, die Vermehrung von Aidsviren über Monate hinweg völlig zu unterbinden.

Die leidvollen Erfahrungen der Vergangenheit zeigen allerdings, daß es vom Reagenzglas bis zum Krankenbett ein weiter Weg ist. Es steht zu befürchten, daß die meisten Menschen, die heute bereits mit dem Virus infiziert sind, diese Wartezeit nicht überleben werden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 19. Juni 1993)

AIDS-Forschung: Fortschritte nur für die Reichen?

„Jeder schwarze Punkt repräsentiert 500 Infektionen mit dem Aidsvirus“, sagte Michael Merson – und warf einen kummervollen Blick auf die Landkarte Afrikas, die wie eine gewaltige, dunkle Wolke über den Köpfen der Delegierten schwebte. Acht Millionen Menschen sind auf dem Kontinent bereits mit dem Immunschwächevirus HIV infiziert, weltweit sind es über 13 Millionen, verlautete auf dem 9. Internationalen Aids-Kongreß, der letzte Woche in Berlin zu Ende ging.

„Ungenügend und unrealistisch“ sei die Reaktion der Völkergemeinschaft angesichts dieses Elends, empörte sich der ranghöchste Aidsbekämpfer der Weltgesundheitsorganisation WHO. Dann machte er die Bühne frei für die weltbesten Wissenschaftler, die trotz „deutlicher Fortschritte“, „neuen Perspektiven“ und „innovativen Ansätzen“ über eines nicht hinwegtäuschen konnten: Zehn Jahre nach der Entdeckung des Virus steht weder ein Impfstoff zur Verfügung, noch gibt es ein Heilmittel gegen Aids.

Angesichts überzogener Erwartungen und enttäuschter Hoffnungen gerieten in Berlin eine Reihe von Arzneimittel-Herstellern unter Beschuß. Die Firma Wellcome – Produzent des einzigen weltweit zugelassenen Medikamentes gegen Aids (AZT) – mußte sich von Medizinern vorwerfen lassen, daß die Substanz nur denjenigen nutzt, bei denen die Krankheit Aids bereits ausgebrochen ist. Die lange Zeit akzeptierte Meinung, AZT könne auch die Zeitspanne zwischen der Infektion mit dem Immunschwächevirus HIV und dem Ausbruch der Krankheit verlängern, scheint sich dagegen nicht zu bewahrheiten.

Dieses Ergebnis einer französisch-englischen Forschergruppe, die sogenannte Concorde-Studie, wurde erwartungsgemäß von Wellcome-Vertretern kritisiert. Doch die Untersuchung steht auf festen Füßen: Mit mehr als 1700 HIV-Infizierten, die über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wurden, ist die Concorde-Studie die größte und längste Erhebung in der Geschichte der Aids-Forschung.

Nicht nur bei AZT tut man sich schwer, die Wirksamkeit der Behandlung vorherzusagen. Was den Forschern fehlt, ist eine einheitliche Grundlage zur Bewertung des Krankheitsverlaufs, ein sogenannter Marker. Letztendlich ist natürlich dasjenige Medikament oder diejenige Therapie am besten, unter der die wenigsten Todesfälle oder die größten Gewinne an Lebenszeit zu beobachten sind.

Da Aids aber eine Krankheit ist, die sich verhältnismäßig langsam entwickelt und den Medizinern die Zeit davonläuft, behalf man sich bisher mit dem Zählen bestimmter Immunzellen. HIV infiziert und tötet diese sogenannten CD4-Zellen. Es erschien daher logisch, alle Medikamente und Therapien an ihrer Fähigkeit zu messen, den Rückgang der CD4-Zell-Zahl zu verlangsamen. Mehrere Studien hatten gezeigt, daß die frühzeitige Einnahme von AZT diesbezüglich erfolgreich war, lediglich die Schlußfolgerung war falsch, wonach sich dieser theoretische Vorteil auch in einer erhöhten Lebenserwartung für HIV-Infizierte niederschlagen würde.

Keinen Zweifel gibt es allerdings daran, daß AZT und ähnliche Medikamente das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen können. Deutliche Erfolge gab es auch bei der Behandlung der opportunistischen Infektionen – jener Bakterien, Pilze und Viren also, die für die immungeschwächten Aidskranken eine tödliche Bedrohung darstellen.

Nach dem Ausbruch der Krankheit lebt ein Infizierter heute doppelt so lange wie noch vor fünf Jahren – vorausgesetzt er wohnt in einem der westlichen Industrieländer und ist entweder reich oder gut versichert. Lautstark und medienwirksam hatten Selbsthilfegruppen wie „Act-Up“ bereits im Vorjahr gegen die ihrer Ansicht nach überhöhten Behandlungskosten protestiert. Unter dem Motto „wir krepieren – ihr macht Kasse“ attackierten sie in Amsterdam den Ausstellungsstand von Wellcome und forderten, die Medikamentenpreise drastisch herabzusetzen. Die Therapie mit AZT schlägt jährlich mit mehreren zehntausend Mark zu Buche.

In diesem Jahr richtete sich die Wut der Aktivisten gegen den Schweizer Pharmakonzern Hoffman LaRoche und die amerikanische Firma Astra, der eine „gewissenlose“ Preispolitik vorgeworfen wurde. Mitten in die Konferenz hinein platzte die Ankündigung des Bürgermeisters von New York, David Dinkins, man werde in städtischen Krankenhäusern soweit möglich alle Astra-Medikamente boykottieren. Grund für diese bislang einmalige Vorgehensweise sei die Weigerung der Firma, den Preis für Foscavir auf ein Drittel der gegenwärtigen Kosten von jährlich 30000 Dollar zu senken. Foscavir kommt bei der Behandlung von Zytomegalievirus-Infektionen zum Einsatz, einer Krankheit, die zur Blindheit führen kann und für die Aids-Kranke wegen ihres defekten Immunsystems besonders anfällig sind.

„Ich glaube, daß ihre Preisgestaltung für Foscavir über das hinausgeht, was für eine gewinnorientierte Firma normal ist. Für eine wachsende Zahl aidskranker Menschen, die in Gefahr sind, ihr Augenlicht zu verlieren, stellt es eine unverantwortliche Hürde dar, wesentlich mehr als 10000 Dollar zu verlangen“, formulierte der Bürgermeister in einem Schreiben an den Präsidenten von Astra, Lars Bildman.

Nicht nur Pharmavertreter äußerten in Berlin die Vermutung, Bürgermeister Dinkins hätte auch politische Motive für sein ungewöhnliches Vorgehen: Mit bisher rund 50000 gemeldeten Aids-Kranken und fast 200000 Infizierten ist New York längst die „Aids-Metropole der Vereinigten Staaten“, sagte Dr. Aaron Greenberg vom städtischen Gesundheitsamt. Rund die Hälfte der Betroffenen sind homosexuelle Männer. Die Unterstützung durch diese relativ finanzstarke und politisch engagierte Bevölkerungsgruppe hat in den USA schon des Öfteren über Sieg und Niederlage bei Wahlkämpfen entschieden.

Weniger politisch verliefen die Diskussionen über Fortschritte bei der Entwicklung eines Impfstoffes. Wie berichtet sind bereits rund zwei Dutzend verschiedener Kandidaten in der Erprobung. Allerdings handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. Dabei werden zunächst die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen eines Impfstoffes an einer kleinen Zahl gesunder Freiwilliger erprobt.

Optimismus verbreitete Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina: „Große Studien mit tausenden von Teilnehmern werden wahrscheinlich in den nächsten zwei Jahren beginnen.“ Bis vor kurzem sei die Fähigkeit von Impfstoffkandidaten, eine Immunantwort in Gang zu bringen, enttäuschend gewesen. Inzwischen hätten aber die amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie der französische Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux „entscheidende Fortschritte“ erzielt. Jeweils drei bis vier Impfungen mit gentechnisch hergestellten Viruseiweißen waren für eine gute Stimulation der Immunantwort nötig. Streng genommen ist es derzeit aber nicht möglich vorherzusagen, ob die Geimpften „im Ernstfall“ auch wirklich geschützt sind.

Eine andere Strategie verfolgt Jonas Salk, der bereits 1954 den ersten Impfstoff gegen die Kinderlähmung entwickelte. Sein „therapeutischer Impfstoff“ soll das Fortschreiten der Infektion bremsen. Der Altmeister benutzt dazu chemisch inaktivierte Aidsviren, die bereits infizierten Patienten gespritzt wurden. Seit einem Jahr läuft der Versuch an 103 Freiwilligen, aber noch ist es zu früh für eine Bewertung. Bei den ominösen CD4-Zellen zeigte sich kein Unterschied zwischen behandelten und unbehandelten HIV-Infizierten. Das Erbmaterial des Virus scheint sich aber in geimpften Personen wesentlich langsamer zu vermehren. Ob dieser schwierig zu bestimmende Meßwert ein besserer Marker ist als die Zahl der CD4-Zellen, ist unter den Experten jedenfalls umstritten.

In den Laboratorien arbeiten unterdessen weltweit zehntausende von Molekularbiologen an neuen Ideen, die noch vor wenigen Jahren in den Bereich der Science-Fiction verwiesen wurden. Robert Gallo, Abteilungsleiter am Nationalen Krebsinstitut der USA gab den Delegierten einen Vorgeschmack auf mögliche Therapien des nächsten Jahrtausends.

Gallo, der von Kollegen und Konkurrenten gleichermaßen als brillant und wenig zimperlich in der Wahl seiner Mittel beschrieben wird, schlug unter anderem vor, Viren mit Viren zu bekämpfen. Das vergleichsweise harmlose Herpesvirus HHV7 benutzt nämlich die gleichen Bindungsstellen auf der Oberfläche der CD4-Zellen wie HIV. Mit Bruchstücken von HHV7 könnte man die Bindungsstellen besetzen und die Aidsviren vielleicht daran hindern, ins Zellinnere zu gelangen, um dort ihr zerstörerisches Werk zu beginnen.

Ein zweiter Vorschlag wurde, wie Gallo betonte, erstmals in Berlin vorgestellt. „Es mag ein wenig seltsam klingen, aber man könnte auch bestimmte Bestandteile der CD4-Zellen ins Visier nehmen, statt immer nur auf das Virus zu zielen.“ Da Viren zur Vermehrung auf die unfreiwillige Mitarbeit der infizierten Zellen angewiesen sind, könnte es genügen, die Hilfsaktion im entscheidenden Moment zu blockieren.

Natürlich hat Gallo bereits ein Ziel ins Auge gefaßt. Mit einer einfachen und billigen Substanz, die schon seit zwanzig Jahren zur Behandlung von Blutkrebs benutzt wird (Hydroxyharnstoff), läßt sich ein wichtiges Eiweiß lahmlegen, ohne die befallene Zelle oder ihre gesunden Nachbarn abzutöten. Ribonukleotid-Reduktase heißt das komplizierte Molekül; es produziert die Bausteine, aus denen die Gene von Menschen und Viren zusammengesetzt sind. Mit Hydroxyharnstoff ließe sich das Virus zwar nicht völlig beseitigen, räumt Gallo ein. Wenn es allerdings gelänge, HIV so weit in Schach zu halten, daß es nur noch im Dämmerschlaf in einigen wenigen Immunzellen existiert, wäre dies ein enormer Fortschritt.

Zukunftsmusik ist für den Superstar der amerikanischen Aidsforschung gegenwärtig noch die Gentherapie zur Verhinderung oder Behandlung einer HIV-Infektion. Mit „umgebauten“ Viren sollen dabei schützende Gene auf die gefährdeten Immunzellen übertragen werden. Das Prinzip funktioniert bereits bei der Behandlung einer seltenen Immunschwäche, der ADA-Defizienz. Dort genügt es allerdings, das fehlende Gen in einige wenige Zielzellen zu transportieren, um den Zustand des Patienten merklich zu bessern.

Bei Aids müßten dagegen 100 Prozent der gefährdeten Immunzellen erreicht werden, um einen zuverlässigen Schutz zu erreichen. Selbst Gallo ist sich nicht sicher, ob solch ein Unternehmen nicht für immer Zukunftsmusik bleibt.

So unterschiedlich die Strategien auch sein mögen, alle Ansätze haben eines gemeinsam: die Kosten machen sie für den überwiegenden Teil der Betroffenen unerschwinglich. Vier von fünf Infizierten leben bereits heute in Ländern der Dritten Welt. Aids droht, eine Seuche der Armen zu werden. Doch selbst reiche Länder wie die Bundesrepublik werden bluten müssen. Schon jetzt zahlen Versicherungsunternehmen jährlich 500 Millionen Mark für die Versorgung der rund 2000 Menschen, die bei uns pro Jahr an Aids erkranken. Dabei steht Deutschland dank intensiver Aufklärungsmaßnahmen im internationalen Vergleich sehr gut da. Meinrad Koch, Leiter des Aids-Zentrums des Bundesgesundheitsamtes ist „persönlich sehr stolz“ auf diesen Erfolg, glaubt aber, daß sich die Zahl der Neuinfektionen nochmals halbieren ließe, wenn nur genug Geld für Aufklärungsmaßnahmen zur Verfügung stünde.

Geld will auch Michael Merson, Hauptverantwortlicher für die Aids-Bekämpfung bei der Weltgesundheitsorganisation. Mit jährlich 2,5 Milliarden Dollar könnten bis zur Jahrtausendwende 10 Millionen Menschen vor der Ansteckung bewahrt werden, so seine Hochrechnung. Die Zahl der Neuinfektionen könnte also praktisch halbiert werden. „Die Summe von 2,5 Milliarden Dollar mag Ihnen astronomisch erscheinen“, sagte Merson. „Tatsächlich ist das etwa ein Zwanzigstel des Betrages, der für den Golfkrieg ausgegeben wurde.“

(redigierte Fassung erschienen in der Süddeutschen Zeitung)

Kommentar: Das Sterben geht weiter

Das alljährliche Aids-Spektakel geht zu Ende, das Sterben geht weiter. Auf der 9. Internationalen Aids-Konferenz in Berlin wurden, wie auch schon bei den acht vorangegangenen Treffen, zahlreiche Maßnahmen vorgestellt, mit denen sich die Seuche ohne Zweifel eindämmen ließe. Die wichtigste Forderung: Geld. Geld für Aufklärungsmaßnahmen würde nach einer Schätzung der Weltgesundheitsorganisation die Zahl der Neuinfektionen halbieren. Etwa zehn Millionen Menschen könnten dadurch bis zur Jahrtausendwende vor der Infektion mit dem tödlichen Virus bewahrt werden.

Rund zehn Millionen Menschenleben hängen also davon ab, ob die Völker der Welt bereit sind, jährlich etwa vier Milliarden Mark zur Verfügung zu stellen. Die Agrarsubventionen der EG belaufen sich auf das Zehnfache dieses Betrags, um nur ein Beispiel von vielen zu nennen. Durch eine systematische und breitgefächerte Aids-Prävention könnte weltweit unendlich viel Leid vermieden werden, und das, zum Unterschied von Eingriffen in Krisengebieten und Bürgerkriegsherden, ohne das Risiko, daß dabei auch nur ein Tropfen Blut vergossen wird. Zukünftige Generationen werden uns daran messen, ob wir imstande und bereit sind, diese einmalige Chance zu erkennen und zu nutzen.

(meine Gedanken zum Umgang der Politik mit der AIDS-Krise durfte ich am 11. Juni 1993 in der Stuttgarter Zeitung äußern)

AIDS-Impfstoffe in früher Entwicklung

Die größte medizinische Fachkonferenz, die jemals auf deutschem Boden stattfand, geht heute in Berlin zu Ende. Knapp 15000 Teilnehmer hatten fünf Tage lang darüber beraten, wie die weltweite Aidsepidemie wirkungsvoll bekämpft werden kann. Erwartungsgemäß wurde aber auch auf der 9. Internationalen Aidskonferenz kein Durchbruch im Kampf gegen die Seuche erzielt. Zwar konnten die anwesenden Wissenschaftler weitere Fortschritte vermelden, ein Heilmittel gegen das Immunschwächevirus ist aber derzeit noch nicht in Sicht.

Obwohl heute bereits rund zwei Dutzend verschiedene Impfstoffe in Erprobung sind, handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. An relativ wenigen gesunden Personen werden in einer ersten Phase die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen dieser Impfstoffe erkundet.

„Große Studien mit mehreren tausend Freiwilligen werden wahrscheinlich innerhalb der nächsten zwei Jahre beginnen“, sagte Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina. Die besten Resultate wurden bisher von den amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie vom französischen Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux erzielt, berichtete Bolognesi. Jeweils drei bis vier Impfungen waren nötig, um eine starke Stimulation der körperlichen Immunabwehr zu erzielen. Ob die Geimpften aber im „Ernstfall“ wirklich geschützt sind, vermag derzeit niemand vorherzusagen.

Gleichzeitig warnte Dr. Walter Dowdle vom amerikanischen Zentrum für Krankheitskontrolle in Atlanta vor übertriebenen Hoffnungen. „Die Öffentlichkeit muß verstehen, daß Aids nicht einfach verschwinden wird, selbst wenn wir einen Impfstoff haben.“ Für die hauptbetroffenen Entwicklungsländer wäre solch ein Impfstoff ohnehin unerschwinglich, glauben die meisten Tagungsteilnehmer. Viele Nationen der Dritten Welt verzichten noch immer auf das Testen von Spenderblut, weil die Kosten von weniger als einer Mark pro Untersuchung den Gesundheitsetat sprengen würden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 11. Juni 1993)

AIDS-Prävention mit Methadon

(Beitrag vom 10. Juni 1993 zu den Conference-News auf dem 9. Internationalen AIDS-Kongress in Berlin)

Another success story on the use of Methadone for the treatment of injection drug users was presented by Dr. Jörg Gölz from Berlin on Tuesday. „Good social rehabilitation“ was achieved in 63 percent of 647 persons after a two-year treatment period, Golz reported. No change was seen in 13 percent, while one out of 12 patients died of AIDS or other diseases, from suicide, or in the course of an accident.

The surprise finding of the study was that none of the 329 HIV-negative IV drug users that received treatment in Berlin contracted HIV during the course of the study. Statistical data on HIV-negative intravenous drug users in Germany had suggested that more than ten percent of them should seroconvert within a two-year period if left untreated. „Methadone treatment is an appropriate method for Aids-prevention,“ Gölz concluded.

The study also confirmed the finding that intravenous drug users already infected with HIV show a rise in CD4 cells, especially when substitution starts at a CD4 count of greater than 350. In view of these findings, substitution should no longer be considered a second line of therapy in Germany, Gölz demanded.

The report will receive particular attention in the light of 150,000 injection drug users in Germany. Only 1000 or 0,7 percent of them are treated successfully at the 3000 places available for long-term-therapy in the country. The overwhelming majority – 147,000 out of 150,000 – go untreated.

Langzeitüberleben mit AIDS

Im Rückblick womöglich interessant sind die frühen Diskussionen über die Balance der Immunzellen und deren Einfluss auf den Verlauf einer HIV-Infektion bzw. AIDS-Erkrankung. Daher erlaube ich mir, erneut einen meiner englischsprachigen Artikel zu dokumentieren, der am 10. Juni 1993 in der Kongress-Zeitung zur 9. Internationalen Aids-Konferenz in Berlin stand:

Long-term survival for all HIV-infected people is a distinct possibility, Dr. Jay Levy said yesterday. The head of the Cancer Research Institute at UC San Francisco also gave his reasoning on what path to take toward a goal that may seem far-fetched to many.

The most important clues come from studying people that have been living with the virus for a long time without developing AIDS or even signs of infection. Some long-term survivors have been carrying the virus for more than 15 years now; a few still have normal CD4+ cell counts. Up to 30 percent of these crucial T-cells may be harboring viral RNA, but in asymptomatic carriers, only one out of 400 CD4+ cells is actually producing virus. „It is important to determine the suppressive mechanism preventing the emergence of virulent, highly pathogenic virus strains,“ Levy said.

Recent observations in animal models throw some light on the role of relatively non-cytopathic strains that infect macrophages. According to Levy’s scenario, these cells are more than just unimportant bystanders. They might induce CD4+ cell death not by direct killing but indirectly through changes in the pattern of cytokines that are produced by infected macrophages. The cytokines, it is believed, could then lead to programmed cell death and loss of CD4+ cells.

Only after the stage is set by this mechanism, the fast replicating cytopathic strain emerges and starts killing off large numbers of CD4+ cells on a grand scale, leading to clear disease. „A long asymptomatic period then would depend on the ability of the host’s immune system to control even the replication of the non-cytopathic strains,“ Levy concluded.

By this rationale, another type of T-cell, a subset of CD8+ lymphocytes, might be turned into an ally for AIDS-prevention. Several laboratories have proved these cells suppress virus replication in CD4+ cells and macrophages without killing them. Further evidence for this theory stems from the fact that this particular type of CD8+ cells has been found in some children born to HIV-infected mothers but who themselves are not infected by the virus. Studying a pair of twins, one infected, the other not, Dr. Subhash Hira (University of Zambia) found that the CD8+ cells from both children showed anti-HIV activity. „An early strong cell-mediated anti-HIV response may have prevented the infection before antibody production,“ says Levy.

Focusing on the cellular response of the immune system, Levy explained that it could be activated by one subset of CD4+ cells and turned off by another. The boosters of the cellular response, termed TH1 cells, do their job by sending out cellular growth factors such as interleukin and gamma-interferon. TH2 cells, on the other hand, direct the production of antibodies that are of little or no benefit for HIV-infected individuals.

„We predict that the TH2 response suppresses CD8+ activity, leading to disease,“ Levy said, marking this subset of helper cells (CD4+, TH2) as the bad guys. The switch to disease progression is thrown when the TH2 response gets the upper hand over TH1. Levy’s lab has demonstrated that, in long-term survivors, as few as one CD8+ cell added to 20 infected CD4+ cells can control virus replication, whereas in AIDS patients large numbers of CD8+ cells are needed to control virus production by one CD4+ cell.

If confirmed, the sum of these observations might lead to new therapeutic approaches. Anything that can maintain the TH1 response of CD4+ cells or the anti-HIV activity of CD8+ cells „should keep the virus in check and prevent its emergence into a destructive strain,“ said Levy.

AIDS: Kein Heilmittel in Sicht

Mit jährlich 2,5 Milliarden Dollar könnte man bis zur Jahrtausendwende 10 Millionen Menschen vor der Ansteckung mit dem Aidsvirus bewahren. Umgerechnet auf die Weltbevölkerung entspricht dieser Betrag einer Büchse Cola pro Person oder einem Zwanzigstel der Kosten des Golfkriegs. Mit dieser Rechnung verblüffte Dr. Michael Merson die rund 15000 Teilnehmer des 9. Internationalen Aids-Kongresses in Berlin.

Merson, der bei der Weltgesundheitsorganisation WHO für die Bekämpfung der Immunschwäche zuständig ist, bezeichnete die weltweiten Anstrengungen zur Eindämmung der Seuche angesichts dieser Zahlen als „ungenügend und unrealistisch“. Betroffen von der Seuche sind vor allem Entwicklungsländer, wo derzeit vier von fünf Fällen registriert werden. Von den 14 Millionen Infizierten leben über acht Millionen in Afrika.

Schon zu Beginn der Veranstaltung zeichnete sich ab, daß in den nächsten Jahren weder ein Impfstoff noch ein heilendes Medikament zur Verfügung stehen wird. Das einzige weltweit zugelassene Arzneimittel AZT kann nur das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, so das Resultat einer Untersuchung an mehreren tausend Infizierten- und Aidskranken. Die lange Zeit akzeptierte Meinung, AZT könne auch die Zeit zwischen der Infektion und dem Ausbruch der Krankheit verlängern, scheint sich nicht zu bestätigen.

Zwar sind auch andere Medikamente in der Erprobung, die extrem hohen Kosten von mehreren zehntausend Mark jährlich sind allerdings für die Länder der Dritten Welt unerschwinglich. Rund fünfhundert Millionen Mark jährlich müssen deutsche Versicherungsunternehmen allein für die Versorgung der rund zweitausend Menschen aufbringen, die pro Jahr in der Bundesrepublik an Aids erkranken. Würde man nur die Hälfte dieser Summe in zusätzliche Aufklärungsmaßnahmen investieren, ließe sich die Zahl der Neuinfektionen auf die Hälfte reduzieren, meint Professor Meinrad Koch vom Aids-Zentrum des Bundesgesundheitsamts. Trotzdem hält der Mediziner die in Deutschland getroffenen gesundheitspolitischen Maßnahmen für erfolgreich. „Die Kurve hat sich abgeflacht, von 80 Millionen Einwohnern infizieren sich jährlich höchstens 4000″, sagt Koch. Auf eine Million Einwohner kommen in Deutschland 114 Infizierte. In Spanien, Frankreich und der Schweiz sind es dagegen über 400.

Ausschlaggebend für diesen Erfolg war Kochs Meinung zufolge die flächendeckende Einrichtung von Beratungsstellen, in denen Bluttests kostenlos und ohne Namensnennung angeboten werden. Drei von zehn Deutschen haben sich bisher mindestens einmal testen lassen. „Ich bin persönlich sehr stolz- auf diesen Erfolg“, kommentierte der Mediziner.

Bekannte Aidsforscher haben beim Kongreß ihre Abhängigkeit von der Pharma-Industrie beklagt und angeregt, bei der Bekämpfung der Immunschwächekrankheit neue Wege einzuschlagen. Robert Gallo, Mitentdecker des HIV-Virus (* dachte man damals, war aber erschwindelt), warf den Arzneimittel-Konzernen vor, die Prioritäten nur nach ihren finanziellen Interessen zu setzen. „Wir können nicht warten, bis sich eine Pharma-Firma für unsere Forschungen interessiert“, sagte Gallo. Andere Experten pflichteten ihm bei. Als größte Hoffnung für die Zukunft bezeichneten sie jüngste Experimente mit Impfstoffen und die Gentherapie.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 9. Juni 1993)

Antisense-Medikamente gegen das Aids-Virus

Ein neues Konzept im Kampf gegen die Immunschwächekrankheit Aids erproben Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Mit sogenannten Antisense-Genen will man die Vermehrung des Erregers in menschlichen Zellen verhindern. Wie das funktionieren soll und welche Erfolge man vorzuweisen hat, wollte ich von Dr. Georg Sczakiel wissen, dem Leiter der sechsköpfigen Arbeitsgruppe.

Sczakiel: Das Antisense-Prinzip beruht darauf, daß einzelsträngige Nukleinsäuren, die entscheidend sind für den viralen Replikationszyklus oder für die Expression genetischer Information sozusagen neutralisiert werden durch Doppelstrangbildung mit komplementärer RNA, in unserem Falle eben Antisense-RNA genannt.

Die in Form des Erbmoleküls RNA geschriebenen „molekularen Baupläne“ für das Aids-Virus werden also maskiert und damit unlesbar. Die Wirtszelle kann daher keine neuen Virusbestandteile mehr herstellen, zumindest die Vermehrung des Erregers wird verhindert.

Ein gutes Dutzend dieser Baupläne des Immunschwächevirus sind den Molekularbiologen heute genauestens bekannt. Jedes einzelne dieser RNA-Moleküle kann im Prinzip durch ein paßgenaues Gegenstück – ein Antisense-Molekül – blockiert werden.

Zwei Möglichkeiten gibt es zur Herstellung dieser molekularen Bremsklötze. Variante 1: Die Synthese im Chemielabor, wie sie weltweit von Dutzenden verschiedener Arbeitsgruppen praktiziert wird. Die Jahresproduktion liegt immerhin schon im Kilogramm-Bereich; und neue Geräte, welche die schwierige Synthese erleichtern würden, stehen kurz vor der Markteinführung. Allerdings müssen die Antisense-Moleküle bei diesem Verfahren wie gewöhnliche Arzneimittel auch immer wieder von neuem verabreicht werden.

Variante 2: Man bringt den Zellen bei, ihre Antisense-Moleküle selbst zu produzieren. Bei dieser „biologischen“ Methode müssen allerdings die Erbinformationen zur Herstellung der Antisense-Moleküle – die Antisense-Gene -in die Abwehrzellen eingeschmuggelt und im Zellkern fest eingebaut werden — ein ausgesprochen schwieriges Unterfangen. Dr. Sczakiel erinnert sich:

Sczakiel: Die Anwendung von Antisense-Genen wurde noch vor wenigen Jahren sehr skeptisch betrachtet und kaum einer hielt das Konzept für durchführbar und erfolgreich. Inzwischen haben wir gezeigt, daß man mit Antisense-Genen wenigstens im Reagenzglas Zellen vor HIV-Infektion schützen kann und wir denken daß das Konzept es nun wert ist, auch weiter verfolgt zu werden.

Der Gentransfer in die menschlichen Abwehrzellen gelang zwar selten, aber er gelang. Unter jeweils etwa 10000 Zellen fanden die Forscher die eine heraus, bei der das Manöver geklappt hatte. Die Zellen wurden anschließend vermehrt und bei ..

Sczakiel: .. solchen humanen T-Zell-Kulturen, die stabil Antisense-Genen aufgenommen haben, konnten mehr oder weniger stark ausgeprägte Schutzeffekte vor Ausbreitung des Virus gefunden werden. Bei niedrigen Virusgaben war ein Schutz über mehrere Monate zu beobachten. So haben wir zum Beispiel einer geschützten Kultur zwei Monate nach initialer Infektion humane Zellen zugegeben, die besonders leicht infizierbar sind, die sozusagen das Virus aus einer infizierten Kultur aufsaugen und vermehren können. Selbst unter diesen Bedingungen konnten wir kein infektiöses HIV-Partikel mehr nachweisen.

In Zellkulturen also hat man das Virus zum Schweigen gebracht. Trotz dieser beachtlichen Leistung ist keineswegs sicher, ob das Prinzip der Antisense-Gene auch bei menschlichen Patienten greifen würde, die von dem Immunschwäche-virus HIV befallen sind.

Sczakiel: Nun zunächst müssen wir auf diesen Befunden aufbauen und – ich fürchte in Kleinarbeit – solche Antisense-Gene weiter optimieren. Es ist zu erwarten, daß durchaus noch Spielraum für weitere Steigerungen von Hemmeffekten gegeben sind.

Erst wenn wir der Überzeugung sind, daß wir nun – in Anführungszeichen – optimale Konstrukte erzeugt haben oder nahe daran sind, würden wir diese abgeben, in eine klinische Phase eintreten und dann wohl in Zusammenarbeit mit Klinikern dieses anwenden wollen.

Denkbar wäre es zum Beispiel, Antisense-Gene mittels harmloser Viren in die Abwehrzellen von HIV-Infizierten einzuschmuggeln, eine Form der Gentherapie also. Dagegen arbeiten Wissenschaftler der Firmen Bayer und Hoechst gemeinsam an der Herstellung von Antisense-Molekülen im Chemielabor. Professor Wolf-Dieter Busse, Leiter des Fachbereichs Forschung bei der Bayer AG ließ durchblicken, daß man hier bei der Entwicklung eines Aids-Medikamentes „an vorderster Front“ mitmache.

(gesendet im Deutschlandfunk Anfang April 1993)

AIDS-Konferenz: Nur begrenzte Möglichkeiten gegen HIV

Vermutlich mein erster Beitrag für die Ärzte-Zeitung war dieser Bericht von der 8. Internationalen AIDS-Konferenz in Amsterdam. In den folgenden Jahren wurde AIDS/HIV einer meiner Schwerpunkte. Weil die meisten dieser Texte für Ärzte waren, habe ich sie hier nur ausnahmsweise mit aufgenommen. Bitte wie stets beachten: Meine Artikel sind keine Ratschläge sondern Zeitdokumente – in diesem Fall aus dem letzten Jahrtausend!

Die therapeutische Behandlung HIV-Infizierter mit Nukleosid-Analoga wie AZT, DDI oder DDC verlängert die Überlebenszeit und senkt die Häufigkeit opportunistischer Infektionen. Der Verlust der CD4+-Zellen wird gebremst und das Fortschreiten der Infektion zum erworbenen Immunschwächesyndrom AIDS verlangsamt. Dennoch: „Kein Therapeutikum ist in der Lage, freies Virus oder infizierte Zellen zu eliminieren“, sagt Professor Dr. Lawrence Corey, Direktor der Virologischen Abteilung an der University of Washington.

Corey, der auf einem Symposium des Unternehmens Bristol-Myers Squibb beim VIII. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam sprach, beklagte aber auch, daß die Effekte der gebräuchlichen Wirkstoffe gegen die Reverse Transkriptase des Immunschwächevirus von begrenzter Dauer und Reichweite seien. „Der klinische Nutzen scheint den biologischen zu überwiegen.“

In Zukunft müßten deshalb neue Therapeutika entwickelt werden, die nach der Integration des Provirus in das Genom der Wirtszelle wirksam sind, forderte Jean-Louis Virelizier, Direktor der Unite D’Immunologie Virale am Pariser Pasteur-Institut.

Als mögliche Angriffspunkte im viralen Replikationszyklus nannte Virelizier die Transkription des Provirus, dessen Protease oder den Aufbau funktionaler Virionen aus den Proteinuntereinheiten. Das „allerschönste Ziel“ gibt nach Vireliziers Meinung das virale TAT-Protein ab, das für die Transkription der Provirus-DNA absolut essentiell ist.

Schließlich wäre in ferner Zukunft auch daran zu denken, das gesamte blutbildende System für die Integration oder Replikation des Virus unzugänglich zu machen. Der Weg dahin führe über Genmanipulation entsprechender blutbildender Stammzellen mit anschließender autologer Knochenmarkstransplantation.

Professor Dr. Thomas Merrigan von der kalifornischen Stanford University wies auf die zunehmende Bedeutung virologischer und immunologischer Marker hin: „Die Zukunft liegt in der Individualisierung der Therapie. Wir werden uns die Marker ansehen und dann entscheiden, welche Wirkstoffe wir benutzen“ — eine Ansicht, die auch durch die vielbeachtete Arbeit einer niederländischen Forschergruppe um Joep Lange von der Universität Amsterdam unterstützt wird.

Dort gelang es, eine Korrelation zwischen der Anwesenheit schnellreplizierender, synzytienbildender HIV-Varianten (SI-Viren) und einem schnellen Fortschreiten der Infektion aufzuzeigen. Patienten, deren Viren als „nicht-synzytienbildend“ charakterisiert werden können, haben dagegen eine wesentlich bessere Prognose.

Im ersten Fall scheint eine AZT-Therapie nach Worten von Lange „relativ unwirksam“ zu sein. Merigan gab sich nach einer Studie an 40 Patienten zuversichtlich, eine Mutation im Codon 215 des viralen pol-Gens dem Typus der SI-Viren zuordnen zu können – mit entsprechenden Implikationen für Diagnose und Therapie.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber gibt es nur die Wahl zwischen Mono- und Kombinationstherapien verschiedener Nukleosid-Analoga. Hier gelang es kürzlich zu zeigen, daß DDI die AIDS-freie Überlebenszeit von Patienten, die bereits AZT erhalten, um durchschnittlich vier Monate hinauszögert. Am ausgeprägtesten ist dieser Effekt nach Angaben von Corey bei CD4+-Zellzahlen zwischen 100 und 300 je Kubikmillimeter Blut.

Die Kombination AZT/DDI wird demnach gut toleriert und stabilisiert die CD4+-Zahl für einen längeren Zeitraum als die Monotherapie mit 600 Milligramm AZT pro Tag. Mit der Kombination AZT/DDC wurden ähnliche Resultate erzielt.

Professor Dr. Raphael Dolin vom Medical Center der University of Rochester im Bundesstaat New York präsentierte mehrere Studien, die einen klinischen Nutzen von DDI bei solchen Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium belegen, die mindestens 16 Wochen eine AZT-Therapie erhielten. Allerdings sei eine Pankreatitis im Vergleich zur AZT-Monotherapie signifikant häufiger zu beobachten gewesen.

Obwohl die Resultate der präsentierten Studien im Trend eindeutig waren, konnte die Expertenrunde sich nicht auf eine eindeutige Empfehlung einigen. Auf die Frage nach der optimalen Behandlung eines AIDS-kranken Patienten im stabilen Zustand variierten die Antworten zwischen einem sofortigen Umstellen auf DDI-Monotherapie (Dolin) und einer Kombinationstherapie mit AZT (Virelizier). Wegen des mit DDI assoziierten erhöhten Pankreatitisrisikos plädierte Merigan schließlich dafür, die Entscheidung dem Patienten zu überlassen.

(Basierend auf einem Seminar der Firma Bristol-Myers Squibb auf dem 8. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam. Erschienen in der „Ärzte-Zeitung“ am 3. August 1992)