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Die Visionen des Dr. Gallo

Meine relativ ordentlichen Englisch-Kenntnisse waren die Eintrittskarte für die Mitarbeit bei einem ganz besonderen Projekt: Der Kongress-Zeitung zur 9. Internationalen Aids-Konferenz, die im Juni 1993 in Berlin stattfand. Auch weil´s vielleicht von historischem Interesse sein könnte, hier mein Bericht über den Vortrag von Robert Gallo, der trotz fragwürdiger Aktionen im Zusammenhang mit der Entdeckung des Aids-Virus zweifellos einer der Pioniere auf diesem Gebiet war:

Umstrittener Star der AIDS-Forschung: Robert Gallo, Leiter des Labors für Tumorzellbiologie am National Cancer Institute der USA

Four different perspectives for the future control of HIV and a number of „new observations and results that have not been published yet.“ That’s what Robert Gallo, Chief of the NCI Laboratory of Tumor Cell Biology, had to offer his audience at yesterday’s Frie­drich Deinhardt Memorial Lec­ture.

While following the presently established strategy of treating the infection with single drugs, scientists are increasingly facing the problem of growing viral resistance. With multiple drugs, each one targeted at a different site of the virus, the situation will ultimately not be very dif­ferent, predicts Gallo. Instead, the virologist would rather see the use of three or more compounds directed against the same target, so that „the virus is forced to mutate itself to death“.

More fashionable is the con­cept of using complementary oligonucleotide sequences to block the expression of genes. The idea actually dates back to 1978 but interest has renewed lately. With this so-called anti-sense DNA, “exclusive specificity” should be possible at least in theory, Gallo believes. The binding of these chemically synthesized sequences might block HIV replication, as has already been shown in a variety of labs, including Gallo’s.

Future directions of research include the search for better delivery systems, such as lipo­somes. Protecting healthy cells from HIV infection through gene-therapy is an approach still facing many obstacles. Even Gallo admitted that he was not quite sure whether this idea belonged in the realm of fantasy. As with antisense DNA, an important problem is the lack of an effi­cient in vivo gene delivery system for rational use.

Gallo then raised the question of targeting cellular rather than viral components required by HIV. “This may sound a little bit strange,“ the virologist re­marked, but pointed out that cellular factors might have the advantage of not mutating away – in sharp contrast to many viral proteins that have been studied so far. Certain cellular factors and enzymes may be more cru­cial to HIV than to most cells. So interfering with these factors might skirt the edge of excessive toxicity.

An enzyme known as ribonu­cleotide reductase is essential for synthesizing nucleotides, the building blocks of DNA. Surpris­ingly, ribonucleotide reductase is partially inhibited by a labora­tory agent known as hydroxyu­rea. An interesting twist to this sto­ry – and the basis for speculation about hydroyurea as a potential therapeutic- is the vulnerability of HIV when it lies dormant in its incomplete DNA form, inside of resting T-cells. In most cells, the infection is stopped because viral DNA synthesis is very slow and can not keep up with deg­radation processes. It is only when the T-cell is activated that a complete viral genome is assembled, Gallo believes. At this point, HIV should be heavi­ly dependent on a supply of nucleotides which could in the­ory be cut off by inactivating ribonucleotide reductase.

Another strategy pursued at Gallo’s laboratory stems from the observation that an apparently harmless virus, human herpes virus 7 (HHV-7), uses the same receptor on T-cells as does HIV. In competing with the AIDS virus for this binding site, HHV-7 may block HIV infection. Gallo hopes using one virus to fight another may „open up a new avenue of anti-HIV thera­py“. Experiments have already begun at the NCI to test the fea­sibility of using only parts of the HHV-7 virus, the envelope pro­tein, to interfere with HIV-infec­tion.

Bremsklötze für Aids-Gene

Georg Sczakiel erinnert sich gerne daran, was die Kollegen noch vor wenigen Jahren von seinen Versuchen hielten, das Aids-Virus mit sogenannten Antisense-Genen zum Schweigen zu bringen: Nichts. „Kaum einer hielt das Konzept für erfolgversprechend“, umschreibt der Leiter einer sechsköpfigen Arbeitsgruppe am Heidelberger Krebsforschungszentrum höflich die damalige Skepsis.

Die Kollegen werden umdenken müssen. Zumindest im Reagenzglas ist es Sczakiel gelungen, menschliche Zellen vor einer Infektion mit dem Immunschwächevirus zu schützen. Durch eine Gen-Blockade hatten die Abwehrzellen die Vermehrung des Aids-Virus hundertprozentig unterdrückt – auch mit den feinsten Nachweismethoden konnten nach zwei Monaten keine Erreger mehr aufgespürt werden. Der Gentransfer, dem die T-Zellen ihre Widerstandskraft verdanken, ist allerdings nicht ohne weiteres auf den Menschen zu übertragen. Zudem glaubt Sczakiel seine Antisense-Gene noch weiter verbessern zu müssen. Vorher sei an klinische Versuche überhaupt nicht zu denken.

Die Idee, ausgewählte Gene zu blockieren, indem man das Ablesen dieser „molekularen Baupläne“ verhindert, ist genau genommen ein alter Hut. In der Natur bedienen sich alle Lebewesen ohne Ausnahme dieser Methode. Denn obwohl jede Zelle alle Erbinformationen enthält, werden die meisten nur sehr selten gebraucht. In der Regel werden wichtige Abschnitte der jeweils nicht genutzten Gene daher von Eiweißmolekülen umhüllt und damit für die Zelle unsichtbar – wie Verkehrsschilder unter einem Kartoffelsack.

Manche Viren und Bakterien jedoch benutzen anstelle der Eiweiße kurze Erbmoleküle, die sich zum jeweiligen Gen verhalten wie ein Bild zu seinem Spiegelbild. Diese Antisense-Gene arbeiten wesentlich genauer als die verhüllenden Eiweiße. Für jedes Gen gibt es nur ein Antisense-Gen. Das setzt sich passgenau darauf und verhindert, daß seine Information abgelesen wird. Kennt man das Gen, so lässt sich das Antisense-Gen biotechnisch herstellen.

Antisense-Gene sollen, so das ferne Ziel, nicht nur gegen Aids, sondern auch gegen Krebs, Arteriosklerose und viele andere Krankheiten eingesetzt werden. Sie sollen bestimmte Gene blockieren, deren Funktion zum Auslöser für die Krankheit wird, beispielsweise das Wachstums-Gen in einer Krebszelle, das ungebremst zu der tödlichen Wucherung führt. Die Theorie ist zwar schön, doch die Praxis macht noch Probleme:

Die künstlichen Antisense-Gene werden im Körper zu schnell abgebaut. Deshalb hängt man ihnen bestimmte chemische Gruppen an, um den Abbau zu verzögern. Auch die Löslichkeit und die Aufnahme durch die Zellen versucht man zu optimieren.

Schon werden die Antisense-Gene kiloweise produziert, ermöglichen neue Automaten eine schnellere und vor allem billigere Herstellung. Erste klinische Versuche sind angelaufen: „Die Branche ist aus dem Kinderstadium heraus“, urteilt Fritz Eckstein vom Göttinger Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, einer der deutschen Pioniere auf diesem Gebiet.

In Deutschland haben sich Hoechst und Bayer entschlossen, gemeinsam die Entwicklung von „Antisense-Medikamenten“ voranzutreiben, weltweit sind es inzwischen fast hundert Firmen. Wer am Ende die Nase vorn haben wird, ist noch offen. Die „molekularen Bremsklötze“ scheinen jedenfalls eine große Zukunft zu haben.

(erschienen in Bild der Wissenschaft, Juni 1993)

Gentherapie gegen AIDS?

Ausgerechnet mit Hilfe von Aids-Viren, die im Labor ihrer todbringenden Eigenschaften beraubt wurden, wollen amerikanische Wissenschaftler einen neuen Versuch starten, der noch immer unheilbaren Immunschwächekrankheit beizukommen. Die brisante Idee, die selbst unter Experten Stirnrunzeln hervorruft, entpuppt sich erst bei näherer Betrachtung als wohldurchdachte Strategie, das Aidsvirus mit den eigenen Waffen zu schlagen.

Um nämlich diejenigen Abwehrzellen zu schützen, von deren Überleben das Schicksal aller Infizierten abhängt, müssen die Forscher erst einmal an die richtigen Blutzellen herankommen. Warum also nicht das Aidsvirus selbst benutzen, um schützende Gene in die gefährdeten Makrophagen und T-4-Helferzellen zu transportieren?

Wenn man zuvor die gefährlichen Erbanlagen des Erregers mit molekularbiologischen Methoden herausschneiden und durch nützliche Gene ersetzen würde, erhielte man ein ideales Vehikel für die Gentherapie. Dieser Ansicht ist zumindest Joseph Sodroski vom Dana-Farber Cancer Institute, der kürzlich auf einem Symposium des renommierten Cold Spring Harbor Labors bei New York versuchte, die Idee seinen Kollegen schmackhaft zu machen.

„Ich glaube nicht, daß die Öffentlichkeit bereit ist, einer Gentherapie mit modifizierten Aidsviren zuzustimmen“, konterte dagegen der Brite Robert Williamson, seines Zeichens ebenfalls Gentherapeut in spe. Viren – ob HIV oder Andere – haben trotzdem eine gute Chance, ihren schlechten Ruf als Krankheitserreger wieder wettzumachen. Schon lange werden harmlose Varianten von Pocken- oder Polioviren bei Schutzimpfungen eingesetzt. Für die Gentherapie interessant sind dagegen die mehr oder weniger harmlosen, im Labor quasi kastrierten, Retro- und Adenoviren. „Sie funktionieren wie kleine Lastwagen, die sich selbst beladen, ihre Fracht an den Zielort bringen und dort auch noch auspacken“, begeistert sich Williamson.

Ähnlich argumentiert auch Karin Mölling vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik: „Wie lernt man fliegen? Man macht es den Vögeln nach!“ In ähnlicher Weise haben Biologen und Mediziner durch genaue Beobachtung von Viren einiges darüber gelernt, wie man ein bestimmtes Gen in ausgewählte Zellen hineinschmuggeln kann. Auch bei der Frage, welche Gene für eine Blockade des Immunschwächevirus in Frage kommen, tappt man nicht länger im Dunkeln.

Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit die sogenannten frühen regulatorischen Gene des Erregers, TAT und REV. TAT, das Transaktivator Gen, gilt als Hauptschalter, dessen Stellung darüber entscheidet, ob die komplette virale Erbinformation kopiert wird oder nicht. Mit defekten TAT-Genen ist es Clay Smith vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York bereits gelungen, die Bildung neuer Viren in Zellkulturen drastisch zu reduzieren.

Der Erfolg war allerdings nicht von langer Dauer; wie so oft bildeten sich innerhalb kurzer Zeit neue Virusvarianten, die sich auch in Gegenwart defekter TAT-Gene ungestört vermehren können. Andere Arbeitsgruppen werden nun zeigen müssen, ob man mit REV mehr Glück hat. Das REV-Gen dient als molekulare Blaupause zur Herstellung eines Eiweißes – Rev – das vermutlich für den Transport des viralen Erbfadens aus dem Zellkern in das umgebende Zytoplasma zuständig ist. Die dort gelegenen Eiweißfabriken der befallenen Zelle befolgen dann artig die Befehle zur Produktion neuer Virusbestandteile – der Erreger kann sich weiter ausbreiten.

Dem will Ernst Böhnlein am Sandoz Research Institute in Wien einen Riegel vorschieben. Auch Böhnlein bedient sich dazu eines Retrovirus für den Gentransfer in menschliche Zellen. Wie erhofft blockiert ein Überschuß defekter Rev-Moleküle die Vermehrung des Aidsvirus – jedenfalls im Labor.

Mit einer Blockade der Virusvermehrung geben sich manche Arbeitsgruppen jedoch nicht zufrieden. Sie wollen mehr erreichen als „nur“ den Stillstand der Infektion. Ziel ist es, die befallenen Zellen mitsamt den darin versteckten Aidsviren abzutöten. Dabei kommen sogenannte „Selbstmord-Gene“ zum Einsatz: Wie Tretminen sollen sie in den gefährdeten Abwehrzellen auf die Invasoren warten, um beim ersten Kontakt eine tödliche Kettenreaktion auszulösen.

Dazu haben Richard Morgan und seine Mitarbeiter am Nationalen Gesundheitsinstitut der Vereinigten Staaten die Erbinformation zur Herstellung des Diphterie-Giftes mit dem Abschnitt eines Virusgens verbunden. Sobald das Virusteil mit den Eiweißen Rev oder Tat in Berührung kommt, produziert die Zelle das Diphterie-Toxin, von dem ein einziges Molekül zur Selbstzerstörung ausreicht. Das gleiche Prinzip mit einem anderen Gift wird derzeit auch bei der Therapie bestimmter Hirntumoren erprobt. „Wunderbar, was mit solchen Suizid-Genen alles gemacht werden kann“, freut sich Karin Mölling.

Ein immer wieder vorgebrachter Einwand gegen die Gentherapie mit Retroviren lautet, die Gentaxis könnten beim „Einparken“ gesunde Gene beschädigen und dadurch langfristig die Entstehung von Tumoren begünstigen. Für einen todkranken Patienten jedoch sei dieses theoretische Risiko kein Argument, widerspricht Frau Mölling, die ihre eigenen Arbeiten auf diesem Gebiet demnächst in der Schweiz fortsetzen wird.

Vielleicht wird man den „natürlichen“ Gentransfer durch gezähmte Viren schon in wenigen Jahren ersetzten können. Mit „Genkanonen“ könnte dann die hochgereinigte Erbsubstanz direkt in den Patienten geschossen werden – eine Methode, welche die gebürtige Texanerin Priscilla Furth bereits an lebenden Mäusen und Schafen erprobt hat. Eine Stahlfeder katapultierte dabei die Gene mit solcher Geschwindigkeit aus dem Lauf, daß sie mehrere Zentimeter tief in die Haut eindrangen, angeblich ohne bleibende Schäden zu hinterlassen.

Bei einem Internationalen Symposium zur Gentherapie, das kürzlich im Berliner Max-Delbrück-Centrum stattfand, zeigten sich die anwesenden Experten trotzdem eher skeptisch. Die Mehrheit, so schien es, würde die „sanften“ Retroviren einem Schuß mit der Genkanone vorziehen.

Literatur:

PNAS Vol. 89, pp 9870-9874; Bevec, D, Dobrovnik, M., Hauber, J., Böhnlein, E.: Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in human T cells by retroviral-mediated gene transfer of a dominant-negative Rec trans-activator.

Aids Research and Human Retroviruses Vol. 8, pp 39-45; Harrison, G.S., Long, C.J., Maxwell, F., Glode, L.M., Maxwell, I.H.: Inhibition of HIV Production in Cells Containing an Integrated, HIV-Regulated Diphteria Toxin A Chain Gene.

(Originalversion von „Selbstmord als Programm“, Bild der Wissenschaft, Juni 1993)

 

Forscher hoffen auf Antisense-Medikamente

Man könnte es als einen Versuch mit molekularen Bremsklötzen bezeichnen, was einige Wissenschaftler planen, um die Vermehrung von Aids-Viren in menschlichen Zellen zu verhindern. Als eine „sehr weit fortgeschrittene Form der Chemotherapie“ bezeichnet Fritz Eckstein vom Göttinger Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin den Versuch, Medikamente zu entwickeln, die Teile der viralen Erbinformation blockieren oder zerschneiden können.

Ebenso wie alle anderen Zellparasiten ist das Aids-Virus nämlich darauf angewiesen, daß seine Erbinformationen abgelesen und von der Maschinerie der Wirtszelle in Aktion gesetzt werden. Mit „Antisense-Medikamenten“, also Arzneien, die bestimmte Gene hemmen können und „Ribozymen“ (Kunstwort aus „Ribonukleinsäure“ und „Enzym“) kann dieser Schritt verhindert werden – zumindest im Reagenzglas.

Auf einem Symposium der Gesellschaft Deutscher Chemiker (GDCh) wurde kürzlich in Frankfurt auch über eine Reihe anderer Einsatzmöglichkeiten für die beiden Molekülklassen berichtet. Durch die gezielte Blockade einzelner Gene erzielten amerikanische Forscher im Tierversuch erste Erfolge.

So konnte bei Ratten eine krankhafte Arterienverengung verhindert werden (Nature, Bd. 359, S. 67, 1992). In einem anderen Experiment, ebenfalls an Ratten, schrumpften bösartige Hirntumoren (Science, Bd. 259, S. 94, 1993). Hermona Soreq von der Hebräischen Universität in Jerusalem gelang es – im Reagenzglas und an Mäusen – mit Antisense-Molekülen die Teilung und Spezialisierung bestimmter Blutzellen zu steuern.

Diese sogenannten Stammzellen, so rechnete die Medizinerin in Frankfurt vor, produzieren im Körper eines Durchschnittsmannes in jeder Sekunde etwa eine Million weiße und über zwei Millionen rote Blutzellen. Bei bestimmten Immunschwächekrankheiten sowie nach Strahlen- oder Chemotherapie aber kann das komplexe System aus dem Tritt geraten, oft mit lebensbedrohlichen Folgen. Antisense-Medikamente, so hofft man, könnten dem entgegenwirken.

In einem klinischen Versuch werden derzeit an der US-Universität Nebraska Thiophosphate überprüft, die zur ersten Generation dieser Stoffklasse zählen. An einer kleinen Anzahl freiwilliger Patienten mit Blutkrebs müssen zunächst unakzeptable Nebenwirkungen der neuen Substanzen ausgeschlossen werden. Erst wenn dies sichergestellt ist, können weitere Versuche unternommen werden.

Obwohl also von einem Wirksamkeitsnachweis beim Menschen noch keine Rede sein kann, geben sich die Wissenschaftler optimistisch und sehen Dutzende von Einsatzgebieten für Ribozyme und Antisense-Medikamente.

Bei einer Fachkonferenz Ende Januar im mexikanischen Cancun waren über 70 Firmen vertreten, welche die hochgelobten Moleküle schon heute in ungezählten Varianten herstellen. Vorrangiges Ziel ist es derzeit, den Abbau der Substanzen in der Zelle zu verzögern, indem einzelne Bausteine chemisch ausgetauscht werden.

Neue Geräte, mit denen die schwierige Herstellung automatisiert werden kann, stehen kurz vor der Markteinführung. „Die Weltjahresproduktion liegt heute immerhin schon im Kilogramm-Bereich“, erklärt Fritz Eckstein. Zugleich fielen die Preise von ursprünglich rund 50.000 Mark pro Gramm auf unter 2000 Mark.

In Deutschland forschen die Pharmafirmen Hoechst und Bayer gemeinsam. Wolf-Dieter Busse, Leiter des Fachbereichs Forschung bei der Bayer AG, gab sich in Frankfurt zwar noch zurückhaltend. Er räumte aber ein, daß man seit mehreren Jahren an einem Aids-Medikament arbeite: „Ich denke, daß wir hier an vorderster Front mitmachen.

Neben der Aids-Therapie könnten die molekularen Hoffnungsträger auch im Pflanzenschutz nützlich sein. Ihre Vielseitigkeit verdanken beide Molekültypen der Tatsache, daß sie auf der untersten Ebene der Zellregulation eingreifen, der Ebene der Gene. Ob Tomate oder Maus, Hefepilz oder Darmbakterium – alle Lebewesen und auch Viren sind darauf angewiesen, daß die in den Genen verschlüsselten Erbinformationen zur rechten Zeit abgelesen werden.

Allerdings sind diese Erbinformationen nicht frei zugänglich. Zuerst müssen die zwei Hälften des Erbmoleküls DNS (Desoxiribonukleinsäure), die sich in einer schier endlosen Doppelspirale gegenseitig umwinden, zumindest streckenweise voneinander getrennt werden. Erst dann liegen jene Bausteine der DNS frei, aus deren Reihenfolge hochspezialisierte „Übersetzermoleküle“ eine Botschaft herauslesen können.

Wie Sand im Getriebe wirkt an dieser Stelle die Antisense-DNS, indem sie die freigelegten Bausteine des Erbmoleküls sofort wieder verdeckt. Die Botschaft bleibt dann ungelesen, das zugehörige Gen wird stillgelegt. Ihren Namen verdankt die Antisense-DNS dem Umstand, daß sie sich zur „echten“ DNS wie ein Spiegelbild verhält.

Ist die Reihenfolge der Bausteine eines Gens bekannt, so läßt sich im Chemielabor ein paßgenaues Gegenstück herstellen. Dies wäre zum Beispiel sinnvoll, wenn ein DNS-Abschnitt, der den Befehl zur Zellteilung enthält, zu oft abgelesen wird und dadurch eine Krebsgeschwulst hervorruft. Nach dem gleichen Prinzip könnten virale Erbinformationen gezielt abgeschaltet werden, selbst wenn sie, wie beim Aids-Erreger HIV, zwischen den Genen der Wirtszelle versteckt sind.

Ein weiterer Angriffspunkt für die Forscher ist der Informationstransfer, der normalerweise zwischen dem Ablesen eines Gens und der Umsetzung dieser Information in Virus- oder Zellbestandteile steht. Die in der DNS verschlüsselten Baupläne zur Herstellung dieser Bestandteile müssen abschnittweise in Form von Boten-Ribonukleinsäure (RNS) aus dem Zellkern heraustransportiert werden, weil die DNS selbst zu groß ist, um die Poren des Zellkerns zu passieren.

Mit Antisense-RNS kann die Boten-RNS genauso geknebelt und zum Schweigen gebracht werden wie DNS mit Hilfe von Antisense-DNS. Georg Sczakiel vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg verfolgt diese Strategie gegen das Aids-Virus. In Zellkulturen konnte der Molekularbiologe die Vermehrung des Erregers für zunächst zwei Monate verhindern. Allerdings ist dieses künstliche System nicht ohne weiteres beim Menschen anwendbar.

Auch wenn alle Viren komplett stillgelegt würden, ließe sich damit bei infizierten Personen bestenfalls das Fortschreiten der tödlichen Krankheit verhindern. Sczakiel gibt sich trotzdem verhalten optimistisch. „Wenn es gelänge, den Aids-Patienten mit einer Knochenmarkstransplantation HIV-resistente Blutzellen zuzuführen, könnte dies auch für infizierte Personen nützlich sein.“

(mein erster Artikel für die „Süddeutsche Zeitung“, erschienen am 25. Februar 1993)

AIDS: Kein Impfstoff in Sicht

Ein Durchbruch bei der Bekämpfung der tödlichen Immunschwäche Aids ist auch auf dem 8. Internationalen Aids-Kongreß, der derzeit in Amsterdam stattfindet, nicht zu erwarten. Weder gibt es ein Medikament, das Aids heilen könnte, noch einen allgemein zugänglichen Impfstoff, der gesunde Personen vor einer Infektion mit HIV schützen könnte.

Vorwürfe an die Wissenschaft sind dennoch fehl am Platz, denn zehn Jahre, nachdem das Virus erstmals isoliert wurde, befinden sich nicht nur ein oder zwei Impfstoffe in der Entwicklung, sondern es sind insgesamt 16. Zwölf davon werden bereits am Menschen erprobt. Bei den verschiedenen Impfstoffen handelt es sich sowohl um schützende Vakzine im herkömmlichen Sinn als auch um sogenannte therapeutische Impfstoffe, die bei bereits infizierten Personen zum Einsatz kommen sollen.

Bei manchen relativ langsam verlaufenden Viruskrankheiten, wie beispielsweise der Tollwut, wird dies bereits praktiziert. Ziel ist es, das Immunsystem des Patienten so schnell zu stärken, daß die Vermehrung des Erregers gebremst und gestoppt wird. Anschließend soll die Gesundheit der Infizierten durch die Kombination aus körpereigener Abwehr und bestimmten Medikamenten wiederhergestellt werden.

Die ursprüngliche Impfvariante, nämlich das Spritzen von kompletten, aber inaktivierten Viren wurde bei Aids noch nie versucht. Auch die von der Pockenimpfung her vertraute Methode, abgeschwächte Verwandte des eigentlichen Erregers im Labor heranzuzüchten und dann zu verabreichen erschien den Experten viel zu riskant. Die noch wenig verstandenen Wechselwirkungen von HIV mit den verschiedenen Zellen des Immunsystems, so ist ihre Befürchtung, könnten zu gravierenden Nebenwirkungen führen.

„Die Anwendung gentechnischer Methoden hat unsere Möglichkeiten deutlich verbessert“, sagte Michel De Wilde, Forschungsdirektor beim englischen Pharmakonzern Smith-KlineBeecham, auf dem Kongreß in Amsterdam. Durch die Übertragung bestimmter Gene aus HIV auf bereits erprobte andere Viren oder auf Bakterien ließen sich die unbestreitbaren Vorteile eines aktiven Impfstoffes erreichen, ohne daß die damit verbundenen Risiken in Kauf genommen werden müssen.

Ein Großteil der in Erprobung befindlichen Impfstoffe benutzen Eiweiße aus der Hülle von HIV oder deren Bruchstücke, die gentechnisch oder synthetisch hergestellt werden. Sie werden einzeln oder in Kombinationen injiziert.

Derzeit laufen mindestens zwölf Versuche mit Freiwilligen, bei denen zunächst mögliche Nebenwirkungen dieser Impfstoffe abgeklärt und die Reaktion des Immunsystems gemessen werden. Großangelegte Untersuchungen, sogenannte Phase-III-Studien, wie sie für die Zulassung von Impfstoffen und Medikamenten erforderlich sind, hat es aber bislang noch nicht gegeben.

Ein Impfstoff gegen HIV müsse extrem hohe Anforderungen erfüllen, sagte De Wilde. Langanhaltender Schutz vor Infektionen durch Viren im Blut, aber auch über die Schleimhäute seien wichtige Voraussetzungen. Dr. Daniel Hoth von den „National Institutes of Allergy and Infectious Diseases“ bei Washington betonte, daß alle bisher erprobten Impfstoffkandidaten sich als sicher erwiesen hätten und von den Probanden gut toleriert würden. In den nächsten ein bis zwei Jahren werde sich erweisen, ob einer oder mehrere Kandidaten reif seien für Phase-III Studien, an denen jeweils 2000 Eis 5000 Freiwilllige teilnehmen sollen. Mit den Vorbereitungen dafür müsse aber schon jetzt begonnen werden, um keine Zeit zu verlieren. „Wir müssen uns ständig vor Augen halten, daß die Forschung nicht in einem Vakuum stattfindet. Die Epidemie grassiert,“ sagte Hoth in Amsterdam.

Für den entscheidenden Test, bei dem nach der Impfung absichtlich Immunschwächeviren injiziert werden, fehlte es bisher an geeigneten Tiermodellen. Schimpansen stehen dem Menschen zwar biologisch am nächsten und können auch mit HIV infiziert werden. Die Krankheit kommt bei den Tieren jedoch nicht zum Ausbruch. Abgesehen davon zählen Schimpansen zu den geschützten Arten. Sie vermehren sich nur sehr langsam und stehen daher nur in extrem kleinen Zahlen für Tierversuche zur Verfügung.

Immerhin: „Unter optimalen Laborbedingungen erreichen wir einen Impfschutz“, meinte De Wilde. Der sei zwar nur von kurzer Dauer und müsse deshalb öfter aufgefrischt werden, andererseits gebe es aber noch Raum für Verbesserungen.

Ein neues Tiermodell könnte die Entwicklung weiter beschleunigen. Einem amerikanischen Forscherteam gelang es nämlich vor kurzem, Makaken (Macaca nemestrina) zu infizieren, eine asiatische Affenart. Obwohl erst in ein bis zwei Jahren klar sein wird, ob die Makaken überhaupt Aids entwickeln, „steht nun ein Tiermodell zur Verfügung, mit dem Impfstoffkandidaten und verschiedene Therapien erprobt werden können“, sagte Michael Katze von der Universität Washington in Seattle.

Eine weitere Schwierigkeit, die der Entwicklung einer Aidsvakzine im Wege steht, ist der hohe ethische Anspruch, dem die nötigen Versuche mit Menschen heute genügen müssen. In der Vergangenheit waren die Forscher wesentlich weniger vorsichtig vorgegangen: Weder der französische Wissenschaftler Louis Pasteur mit seinem Tollwutimpfstoff noch der englische Arzt Bruce Jenner, dem letztendlich die Ausrottung der Pocken zu verdanken ist, würden unter heutigen Bedingungen eine Erlaubnis für ihre denkwürdigen Impfversuche erhalten.

(erschienen in „DIE WELT“ am 22. Juli 1992)

Neuer Impfstoff stoppt Ausbruch von AIDS

Mit einem gentechnisch hergestellten Impfstoff ist es offenbar möglich, das Fortschreiten der Aids-Erkrankung zum tödlichen Endstadium aufzuhalten. Dies meldet das „New England Journal of Medicine“ in seiner heute erscheinenden Ausgabe. Ärzte des amerikanischen Militärkrankenhauses Walter Reed in Washington bestätigten, daß in den letzten 18 Monaten ein Impfstoff getestet worden sei, der bei HIV-infizierten Personen den Ausbruch der Krankheit verhindert habe.

Der Impfstoff (rpg160) basiert auf einem Eiweiß, das in der Zellhülle des Immundefizienzvirus HIV steckt und für den Eintritt in die Wirtszelle gebraucht wird. 30 freiwillige Patienten, die bereits mit dem Virus infiziert waren, hatten über acht Monate hinweg mehrere Injektionen mit rpg160 erhalten. Als besonders wirksam erwies sich die Behandlung bei 15 Patienten, die jeweils acht Injektionen erhalten hatten.

US-Militärkrankenhaus: Vielversprechende Resultate

„Das ist ein sehr vielversprechendes Resultat, weil wir dadurch lernen, wie das menschliche Immunsystem das Virus unter Kontrolle halten kann“, sagte Dr. Robert Redfield, unter dessen Leitung die Versuche durchgeführt wurden.

In einigen Patienten war die Anzahl der T-Helferzellen, die normalerweise im Verlauf der Infektion durch die Viren zerstört werden, über zwei Jahre hinweg konstant geblieben. „Die Methode ist nicht nur sicher, sie scheint auch die T-Zellen zumindest kurzfristig zu stabilisieren“, erklärte Redfield gegenüber der Presse.

Bisher steht zur Behandlung der Immunschwäche, die in den USA bereits über 100000 Opfer forderte, lediglich die Substanz AZT zur Verfügung, die den Verlauf der Krankheit vorübergehend verlangsamen kann. Die Entdeckung durch das eher kleine Walter Reed Hospital kommt einer Sensation gleich, weil dessen Forschungsprogramm „nur“ einen Umfang von etwa 70 Millionen Mark hat. Die staatliche Gesundheitsbehörde NIH dagegen gibt jährlich mehr als das zwanzigfache für die Erforschung der Krankheit aus.

Die Ärzte am Army Hospital blicken optimistisch in die Zukunft, verweisen jedoch darauf, daß eine Vorbeugung mit dem neuen Impfstoff nicht möglich sei. Der Direktor der Forschungsabteilung, Dr. Edmund Tramont, kündigte als nächsten Schritt Massenimpfungen an mehreren tausend Freiwilligen in den gesamten USA an, um sicherzugehen, daß rpg160 wirklich der erhoffte Durchbruch auf dem Gebiet der Aids-Forschung ist.

(erschienen in „DIE WELT“ auf Seite 1 am 13. Juni 1991)

Was wurde daraus? In der Fachwelt haben die Ergebnisse dieser Studie damals großes Aufsehen erregt; sie wurde mehr als 150 Mal zitiert. Leider hat sich die Hoffnung auf einen Impfstoff gegen HIV aber bis heute nicht bewahrheitet. Dabei bin ich keiner Fälschung aufgesessen und glaubte auch aus heutiger Sicht, dass es kein Fehler war, diese Meldung zu bringen. Sie ist aber einer von sehr vielen Belegen, dass man in der Medizin nicht zu früh jubeln sollte, und eine Erinnerung daran, dass Studien der Phase 1 in aller Regel zu wenige Patienten haben und oft auch nicht lange genug dauern, um daraus zuverlässige Schlüsse über die Wirksamkeit einer neuen Therapie abzuleiten.

Ein Impfstoff braucht noch Zeit

Mit allen Tricks kämpfen die Forscher heute gegen das Aids-Virus (HIV). Ohne Übertreibung lässt sich wohl behaupten, dass noch niemals innerhalb so kurzer Zeit so viel über einen Krankheitserreger gelernt worden ist. Warum, so fragt sich die sensibilisierte Öffentlichkeit, gibt es dann aber „noch immer“ keinen Impfstoff gegen Aids?

Das AIDS-Virus unter dem Elektronenmikroskop (Von CDC/Dr. Edwin P. Ewing, Jr via Wikipedia)

Eine
ganze Reihe von Viren lassen sich in
abgetöteter oder abgeschwächter Form
direkt als Impfstoff verwenden. Sie
verpassen der Immunabwehr einen
regelrechten „Denkzettel“, indem sie
den weißen Blutzellen ihre
Bestandteile präsentieren. Da diese
Bestandteile (es handelt sich um
kurze Abschnitte der Eiweiße, aus
denen die Impfviren zusammengesetzt
sind) im Körper normalerweise nicht
vorhanden sind, werden sie als
„fremd“ erkannt und von Freß- und
Killerzellen attackiert.

Das Immunsystem „merkt“ sich diese
Begegnungen und hält sich ein Arsenal
spezialisierter Zellen auf Vorrat,
die bei einer nochmaligen Begegnung
mit den Fremdeiweißen sofort
losschlagen: Alles Fremde wird von
Macrophagen aufgefressen,
Killerzellen können die Feinde ebenso
durchlöchern wie befallene
Abwehrzellen, Antikörper hängen sich
an die Eindringlinge und machen sie
bewegungsunfähig; Bakterien können
mit Hilfe körpereigener Eiweiße (dem
Komplementsystem) gar vollständig
aufgelöst werden. Mit dieser Methode
war man gegen Masern und die
Kinderlähmung erfolgreich, die Pocken
wurden damit als bisher einzige
Krankheit offiziell ausgerottet.

Das Aids-Virus allerdings versteckt
sich genau in den Zellen, welche eine der Säulen der körpereigenen Abwehr sind: Bereits kurz nach dem Eindringen ist das Überleben des Virus direkt mit dem seines Wirtes gekoppelt. Es kommt also darauf an, möglichst schon diesen Vorgang zu verhindern. Dabei helfen die sehr genauen Vorstellungen, die man in den letzten Jahren über die Moleküle gewonnen hat, welche bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle spielen.

Um die Kopplung von Virus und Immunzelle zu verhindern, welche mit dem Eindringen von HIV endet, werden heute massenhaft sogenannte CD4-Moleküle aus gentechnischer Produktion in das Blut bereits befallener Patienten gespritzt, welche die Ankerstelle des Virus blockieren und den fatalen Erstkontakt mit der Wirtszelle verhindern.

In einem besonders raffinierten Verfahren wurden auch „molekulare Zwitter“ hergestellt, deren eine Hälfte von CD4 gebildet wird und deren andere Hälfte dem Bruchstück eines Antikörpers entspricht. Bei diesen „Immunadhäsinen“, die sich ebenfalls bereits in der Erprobung befinden, bindet der CD4-Teil an das Virus, und der freibleibende Antikörperteil lockt eine ganze Reihe von Eiweißen an, die das Virus unter günstigen Umständen zerstören können. Beide Methoden hätten den Vorteil, dass sie von dem hochvariablen Aids-Virus nicht umgangen werden könnten. Jede Veränderung nämlich, die eine Bindung von CD4 verhindert, würde gleichzeitig dem Virus den Eintritt in die Wirtszelle verwehren.

Dennoch liegt das Fernziel der Forscher natürlich darin, einen wirklichen Impfstoff zu produzieren und nicht nur das Fortschreiten der tödlichen Krankheit zu verlangsamen. Eine ganze Reihe von Viren lassen sich zwar in abgetöteter Form als Impfstoff verwenden. Bei HIV allerdings hätten einzelne Viren, welche die Neutralisation unbeschadet überstehen, fatale Folgen. Es ist also höchste Vorsicht geboten.

Prinzipiell scheint die Methode aber auch bei HIV aussichtsreich zu sein. So gelang es, Makaken vor dem Affenvirus SIV zu schützen, einem nahen Verwandten des menschlichen Aids-Virus. Eine amerikanische Forschergruppe benutzte in diesem Versuch Formalin, um gereinigte Viren zu inaktivieren. Kurz nach der Impfung wurden zehn Tiere mit einer hohen Dosis intakter Viren beimpft, von denen neun die normalerweise tödliche Infektion überlebten.

In Rotchina war man bei einem weiteren nahen Verwandten von HIV erfolgreich. Es handelt sich um ein EAV genanntes Pferdevirus, das ebenso wie das menschliche Aids-Virus der Familie der Lentiviren angehört. Die infektiöse Pferdeanämie, die vor 25 Jahren noch ein großes Problem darstellte, ist heute in China kein Thema mehr. Bemerkenswerterweise wurde die Vakzine durch Dr. R. X. Chen schon in den siebziger Jahren entwickelt, fast 15 Jahre vor der Entdeckung von HIV.

Schließlich gelang es bereits mehreren Arbeitsgruppen, jeweils einige wenige Schimpansen erfolgreich zu impfen – teilweise mit kompletten abgetöteten Viren, teils auch mit Bruchstücken von HIV aus gentechnischer Produktion oder mit einer Kombination beider Impfungen. Versuche mit dem nächsten Verwandten des Menschen sind besonders aussagekräftig, auch wenn die Experten durch die Bank vor übertriebenen Erwartungen warnen. So ist es sehr problematisch aus der geringen Zahl der Versuchstiere (Schimpansen sind eine geschützte Art, ausgesprochen teuer im Unterhalt und nur langsam nachzuzüchten) zuverlässige Aussagen abzuleiten, wie sie für klinische Versuche am Menschen Voraussetzung sind.

Die Dauer des vermittelten Impfschutzes lässt sich zur Zeit ebenso wenig ermessen wie die Anzahl (und Kosten) der nötigen Impfungen. Selbst wenn diese Fragen geklärt sind müssen erst noch eine ganze Reihe ethischer Probleme gelöst werden, die von der Produkthaftung über die Auswahl der ersten Probanden bis zur Unterscheidung zwischen HIV-Infizierten und dem geimpften Personenkreis reichen. Eine weltweite Impfkampagne ähnlich der, die zur Ausrottung der Pocken führte, bleibt jedenfalls vorerst nur ein Traum.

(In gekürzter Form erscheinen in der WELT am 30. November 1990. Letzte Aktualisierung am 12. Mai 2017)

Künstliche Leber im Tierversuch erfolgreich

Man nehme: einige Streifen feinfaseriges Gore-Tex („Engelshaar“), etwas Kollagen und dazu einen Schuss Wachstumsfaktor und ein paar Leberzellen. Nach sorgfältigem Mischen dieser „Zutaten“ erhält man ein Kunstorgan, das in der Lage ist, die Funktion einer Leber zu übernehmen. Was wie die Phantasie eines Science-fiction-Autors anmutet, wurde im Tierversuch bereits erfolgreich erprobt.

Das „Neo-Organ“, entwickelt von den amerikanischen Forschern John Thompson und Thomas Maciag, entsprang dem Versuch, angeborene Mangelkrankheiten durch die Gabe gesunder Zellen zu beheben. Dazu waren zwei Hürden zu nehmen: Ohne ausreichende Nährstoff-Versorgung können nur wenige Zellen überleben. Erst wenn über Blutgefäße Sauerstoff und Zucker geliefert werden, kann sich das Kunstorgan entwickeln.

Thompson und Maciag lösten beide Probleme, indem sie fein gesponnene Gore-Tex-Fäden mit dem Eiweiß Kollagen überzogen und dann in einer Nährlösung bebrüteten, die das biologische Signalmolekül HBGF enthielt. Die schwammartigen Gebilde wurden dann in die Bauchhöhle von Ratten eingepflanzt und zunächst sich selbst überlassen.

Als die Forscher vier Wochen nach der Operation die Bauchhöhle wieder öffneten, trauten sie kaum ihren Augen: Offensichtlich von HBGF angelockt, hatten sich Blutgefäße ausgebildet, die das Kunstorgan mit dem umliegenden Gewebe verbanden. Unter dem Mikroskop konnten die Wissenschaftler verschiedenste Zelltypen entdecken, die sich um die Gore-Tex-Fäden gruppiert hatten – Muskelgewebe und sogar Nervenzellen haben sie gefunden.

In einem zweiten Experiment wurde versucht, mit Hilfe der entstandenen Neo-Organe eine Erbkrankheit zu korrigieren. Die Forscher nahmen Ratten, deren Leber nicht mehr den Gallenfarbstoff Bilirubin entgiften konnte – die Tiere litten also an Gelbsucht. Die Forscher besiedelten die Neo-Organe mit gesunden Leberzellen und schon am nächsten Tag sank der Bilirubingehalt des Blutes deutlich ab. Die transplantierten Zellen hatten in dem Neo-Organ ein neues Zuhause gefunden und begannen sofort mit der Entgiftungsarbeit. Nach etwa drei Wochen hatte die künstliche Leber ihre Arbeit voll aufgenommen und auch sechs Monate später funktionierte das Neo-Organ noch einwandfrei.

Auch beim Menschen sind eine Reihe von Krankheitsbildern bekannt, die auf einen gestörten Billrubinstoffwechsel zurückgehen. Thompson und Maciag sehen hier eine Vielzahl von Anwendungen. Auch die Milz und Herzkranzgefäße haben die Wissenschaftler im Visier. Thompson ist besonders von der Aussicht begeistert, dass die Kunstorgane auch Nervenzellen bilden könnten und denkt dabei an die Opfer der Alzheimerschen Krankheit und anderer Störungen des Nervensystems.

Die Befürworter einer Gentherapie am Menschen sind ebenfalls hellhörig geworden. Sie sehen in den Neo-Organen ein geeignetes Vehikel, um gentechnisch veränderte Zellen in den menschlichen Organismus einzuschleusen. Dort könnten sie dann vor Ort die verschiedensten Wirkstoffe produzieren und so als Medikamentendepot dienen.

Gegen Herz- und Kreislauferkrankungen werden in den Laboratorien bereits neue Waffen geschmiedet. Genetisch programmierte Endothelzellen könnten die verschiedenen Wirkstoffe direkt in die Blutbahn abgeben. James Wilson von der Universität Michigan hat die ersten Versuche an Hunden bereits erfolgreich abgeschlossen. Während Wilson künstliche Arterien mit seinen Zellen besiedelte, gelang es seinem Kollegen Gary Nabel, die beschädigten Blutbahnen einer Schweinerasse neu auszukleiden. Bisher haben beide Arbeitsgruppen nur einen „Genmarker“ benutzt, der es ihnen erlaubte, den Weg der implantierten Zellen zu verfolgen.

Schon bald aber soll das Gen für TPA zum Einsatz kommen, wodurch Blutgerinnsel aufgelöst oder verhindert werden könnten. Dazu müsste die – bekannte – Erbinformation für die Herstellung von TPA in die Zelle eingeschmuggelt werden. Ein „genetischer Schalter“ würde dafür sorgen, daß die Produktion dieser lebenswichtigen Substanz durch den behandelnden Arzt reguliert werden könnte. Mit der gleichen Methode ließe sich möglicherweise der Arterienverkalkung beikommen. Bluter und Zuckerkranke sind weitere Patientengruppen die für eine derartige Therapie in Frage kämen.

Auch bei der Behandlung von Aids könnten die neuen Erkenntnisse zu Fortschritten führen. French Anderson vom Nationalen Gesundheitsinstitut in Maryland hat sich zusammen mit Robert Gallo vom Nationalen Krebsinstitut, bereits eine Strategie überlegt, wie das Aids-Virus (HIV) zu attackieren sei. Sie wollen ein Eiweiß namens CD4 nutzen, das theoretisch in der Lage ist, dem Virus den Zugang zu seinen Wirtszellen zu versperren, CD4 befindet sich zurzeit in der ersten Phase der klinischen Versuche, in einem Stadium also, in dem das Eiweiß an einer kleinen Zahl von Patienten auf seine Verträglichkeit untersucht wird.

Allerdings werden die Moleküle, die mehrmals täglich gespritzt werden müssen, im Blut der Patienten innerhalb kürzester Zeit wieder abgebaut. Andersons Team hat daher den molekularen Bauplan für CD4 in weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) eingebaut. Wenn es den Forschern gelingt, diese Lymphozyten zur Produktion größerer Mengen an CD4 zu „überreden“, sollen die Zellen in die Bauchhöhle von Aids-Patienten implantiert werden. Im Inneren eines Neo-Organs könnten die manipulierten Lymphozyten dann das Aids-Virus über längere Zeiträume hinweg in Schach halten.

(leicht gekürzt erschienen in der WELT vom 23. Juni 1990)

Was ist daraus geworden? „Künstliche Organe“ im Sinne dieses Artikels gibt es für den routinemäßigen Einsatz in der Praxis noch immer nicht. Am nähesten ´dran scheint die Forschung mit einer Bauspeicheldrüse aus der Retorte für Typ-1-Diabetiker. Zur Entgiftung außerhalb des Körpers wurde aber das technische System MARS entwickelt und zugelassen bei chronischem Leberversagen von Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern, die auf ein Spenderorgan warten.

Aids-Impfstoff bei Schimpansen erfolgreich?

Ermutigende Resultate bei der Erprobung eines Aids-Impfstoffes an zwei Schimpansen melden Wissenschaftler des Pasteur Instituts in Paris. Sie impften jeden Affen gleich dreimal, und zwar jeweils mit verschiedenen, aber ähnlichen Substanzen. Die Tiere erhielten einen gereinigten Eiweißstoff aus der Hülle des Virus (gp 160) und ein künstlich hergestelltes Eiweißbruchstück (V3), das einem Virusprotein ähnlich ist.

Nach sechs Monaten konnte selbst mit der besten Nachweismethode kein Erbmaterial des Aids-Virus mehr im Blut entdeckt werden. Die Forscher warnen allerdings vor übertriebenen Hoffnungen. Derzeit könne man noch nicht sicher sein, dass der Impfschutz gegen HIV komplett sei. Man müsse die nächsten sechs Monate abwarten, um sichergehen zu können. Bevor die Impfung mit V3 an Patienten erprobt werden kann, muss sie nochmals erfolgreich an Schimpansen wiederholt werden.

(erschienen in der WELT am 23. Mai 1990)

Was ist daraus geworden? Etwa 80 verschiedene Studien mit Impfstoffen gegen HIV hat es bisher gegeben, darunter auch solche, die V3 und/oder gp160 enthielten. Dennoch gibt es bis heute keine Vakzine, die vor Ansteckung schützt.

Neuer Antikörper gegen AIDS

Ein neuartiger Antikörper, der die Vermehrung des Aids-Virus (HIV) zumindest im Reagenzglas verlangsamt, wurde von französischen Wissenschaftlern entdeckt. Antikörper sind Abwehrstoffe des Immunsystems, die fremde und körpereigene Substanzen an ihrer Oberflächenstruktur erkennen können. Durch Bindung der Antikörper an diese „Antigene“ können Eindringlinge wie Bakterien und Viren meist unschädlich gemacht werden.

Allerdings wurde bisher nur ein Antikörper gefunden, der die Vermehrung des Virus in HIV-Infizierten bremsen kann. Dieser Antikörper blockiert den Eintritt des Virus in seine Wirtszellen indem er die „Ankerplätze“ von HIV bedeckt.

Der neue Antikörper (anti-ß2 Mikroglobulin oder anti-ß2m) greift jedoch an einem anderen Punkt des Infektionszyklus an, wie Jean-Claude Chermann und seine Arbeitsgruppe nachwiesen. Anti-ß2m, so fanden die Forscher, wirkt nur, wenn er direkt nach dem Andocken des Virus vorhanden ist. Außerdem, so behaupten die Wissenschaftler, könne der Antikörper die Produktion neuer Viruspartikel im Reagenzglas vollständig verhindern, wenn er nach der Infektion über 72 Stunden hinweg vorhanden sei.

(unveröffentlichter Artikel vom Mai 1990. Letzte Aktualisierung am 8. März 2017)

Originalliteratur: Corbeau P, Devaux C, Kourilsky F, Chermann JC. An early postinfection signal mediated by monoclonal anti-beta 2 microglobulin antibody is responsible for delayed production of human immunodeficiency virus type 1 in peripheral blood mononuclear cells. J Virol. 1990 Apr;64(4):1459-64