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Ein Schalter spielt Schicksal

Ungefähr 60 Billionen einzelner Zellen, deren Zusammenspiel genauestens aufeinander abgestimmt ist, bilden den Körper eines erwachsenen Menschen. In jeder Sekunde unseres Lebens müssen alleine etwa 2,5 Millionen rote Blutkörperchen neu gebildet werden. Dazu kommen dann noch Hunderttausende anderer, oft hochspezialisierter Zellen. Immer wieder fällt dann die Entscheidung zwischen Teilung und Spezialisierung. Dabei ist das Spezialistentum oft eine Sackgasse, aus der kein Weg mehr herausführt: Einmal eine Nervenzelle, immer eine Nervenzelle – und das ist gut so.

Für Biologen und Mediziner ist diese Weichenstellung gleichermaßen interessant, weil eine falsche Entscheidung zu einer Krebsgeschwulst führen kann. Statt sich in ihr Schicksal zu fügen und dem Organismus beispielsweise als Haut-, Darm- oder Leberzelle zu dienen, vermehrt sich solch eine Zelle ungehemmt und wird zum Tumor. Doch wie erfährt eine Zelle, welchen Weg sie antreten soll, und vor allem: Gibt es noch einen Weg zurück, wenn die Entscheidung erst einmal gefallen ist? Kann dieses Signal vielleicht von außen gegeben werden – mit einem Medikament etwa – und so zur Bekämpfung von Krebs beitragen?

Am Institut für Genetik und Toxikologie des Kernforschungszentrums Karlsruhe geht Professor Peter Herrlich mit seiner Arbeitsgruppe diesen Fragen nach. Der Mediziner fand heraus, dass viele unterschiedliche Umwelteinflüsse auf den gleichen „Schalter“ wirken, dessen Stellung über das weitere Schicksal einer Zelle entscheiden kann. So beeinflusst die im Sonnenlicht enthaltene UV-Strahlung ebenso wie bestimmte Hormone eine gemeinsame zelluläre Signalkette. Auch Phorbolester (PE), die in manchen tropischen Pflanzen enthalten sind und die Krebsentstehung begünstigen, wirken letztlich auf diese Signalkette.

All diese Reize bestimmen die Aktivität eines Eiweißstoffes, der als AP-1 bezeichnet wird. Im aktiven Zustand sucht AP-1 einen sehr kurzen Abschnitt der DNA auf und veranlasst dort die Produktion von Kollagenase, einem weiteren Eiweiß. Die Kollagenase kann Bindegewebe auflösen und erleichtert damit Krebszellen die Wanderung durch den menschlichen Körper, wodurch Tochtergeschwülste entstehen können. Andererseits spielt dieses Eiweiß aber auch in der Wundheilung eine wichtige Rolle.

Zellen, die nach einer PE-Gabe Kollagenase produzieren und sich zu vermehren beginnen, können mit Hormonen der Nebennierenrinde (Glucocorticoide) „umprogrammiert“ werden. Während nämlich Phorbolester und UV-Strahlung AP-1 aktivieren, haben Glucocorticoide genau die entgegengesetzte Wirkung. Dieser Befund ist für die Krebsforschung wichtig, weil damit gezeigt wird, dass die Entscheidung einer Zelle zur Teilung nicht endgültig sein muss.

Allerdings wirken Glucocorticoide nicht allein auf AP-1. Sie benötigen vielmehr die Hilfe eines Botenstoffes, mit dem sie gemeinsam zum Zellkern reisen, wo AP-1 seine Wirkung entfaltet. Diese Rolle wird von sehr komplexen Molekülen übernommen, den G-Rezeptoren, die zu Zehntausenden im Inneren der Zelle herumschwimmen. Erst nachdem ein Hormon an solch einen G-Rezeptor andockt, ist dieser in der Lage, auch AP-1 zu binden und die Produktion von Kollagenase zu verhindern.

AP-1 selbst ist ein hochinteressantes Molekül. Es besteht aus zwei Teilen, die über eine Art Reißverschluss miteinander verzahnt sind. Beide Untereinheiten sind als Proto-Onkoproteine bekannt, als Eiweiße also, die in der Krebsentstehung eine Rolle spielen können. Eines der beiden Eiweiße, genannt JUN, kann bei Hühnern Bindegewebskrebs verursachen. Das andere Eiweiß, FOS, kann bei Mäusen zu Störungen in der Knochenentwicklung führen, ein von Viren produzierter Verwandter sogar zu bösartigen Tumoren.

Aber warum produziert der Körper derart gefährliche Stoffe? Proto-Onkoproteine sind natürlich nicht dazu da, um eine Krebsgeschwulst entstehen zu lassen; insofern ist der Name leicht missverständlich. Diese E weiße, von denen mittlerweile Dutzende bekannt sind, bilden vielmehr die unverzichtbaren Teile einer Signalkette, an deren Ende die Spezialisierung oder die Teilung einer Zelle steht. Ohne sie könnte aus einer befruchteten Eizelle kein Mensch entstehen; Wunden würden nicht heilen, und das Immunsystem bliebe machtlos bei einem Angriff feindlicher Mikroorganismen.

Erst bei einem „Betriebsunfall“ werden die Proto-Onkoproteine gefährlich. Chemikalien, energiereiche Strahlung und andere Umwelteinflüsse können das komplexe Netzwerk durcheinanderbringen. Dabei sind die chemischen Mechanismen die einen solchen Unfall auslösen können, die gleichen, die in jeder gesunden Zelle wirken, wie Herrlich zeigen konnte. Stoppsignale wie etwa der Kontakt zu benachbartem Gewebe, bleiben dann unbeachtet. Steuerzeichen in Form von Hormonen und anderen Wachstumsfaktoren werden ignoriert. Wenn schließlich die „Wachmannschaft“ in Form des Immunsystems die durchgedrehte Zelle nicht ausschalten kann, kommt es zu Katastrophe, und eine Krebsgeschwulst entsteht. Bedenkt man die unvorstellbare Zahl der Zellteilungen, die in den rund 70 Jahren eines Menschenlebens stattfinden, entsteht dennoch Respekt vor diesem hochpräzisen Regelwerk.

(erschienen in der WELT am 3. März 1990)

Krebsforschung: Angriff auf den neu-Rezeptor

Mit einem Eingriff in den Mechanismus der Zellteilung wollen deutsche und amerikanische Wissenschaftler das Wachstum von Brustkrebszellen hemmen. Wie die Forscher mitteilten, gelang es, ein Eiweißmolekül an der Weitergabe von Wachstumssignalen zu hindern. Das Molekül, der neu-Rezeptor, steckt in der Zellhülle und ist bei einem Viertel aller Brustdrüsen-Tumore vermehrt zu finden.

Wie viele andere Rezeptoren besteht dieser Eiweißstoff aus drei Abschnitten. Wird auf der Zelloberfläche ein Stoff gebunden, so leitet ein Teil, der die Zellhülle durchzieht, dieses Signal an den dritten Abschnitt des Rezeptors weiter, der im Zellinneren liegt. Verbunden mit diesem Vorgang ist eine Formänderung des Moleküls. Weitere Botenstoffe werden auf den Weg zum Kern geschickt, am Ende dieser Kaskade steht dann die Zellteilung.

Wird die Zellteilung zu häufig ausgelöst, kann es zu krebsartigem Wachstum kommen. Dennis Slamon von der Universität San Diego gelang es nun, das Wachstum von Tumoren in Mäusen zu verlangsamen, indem er den Tieren zelluläre Abwehrstoffe (Antikörper) verabreichte, die sich am neu-Rezeptor festsetzen. Dadurch wird vermutlich der Platz für einen löslichen Botenstoff besetzt, der bis jetzt noch nicht identifiziert werden konnte. Das Signal zur Teilung kann dann vom neu-Rezeptor nicht mehr in das Zellinnere weitergeleitet werden.

Eine andere Strategie verfolgt Axel Ullrich (Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried). Ullrich stellte Teile des neu-Rezeptors im Reagenzglas her und benutzte diese dazu, den Botenstoff „wegzufangen“. Die gleiche Methode wird zur Zeit erprobt, um Aidsviren am Eintritt in ihre Wirtszellen zu hindern; viele andere Anwendungen sind denkbar. Für den Einsatz von Rezeptor-Bruchstücken gegen den Brustdrüsenkrebs muss deren Überlebenszeit innerhalb der Zelle aber noch verbessert werden, was durch den Austausch einzelner Bausteine des Rezeptors möglich sein sollte.

(erschienen in der WELT am 23. Dezember 1989)

Quelle: 7. Expertentreffen der Dr. Mildred Scheel-Stiftung über Onkogene und ihre Bedeutung in der Tumordiagnostik, Bonn, November 1989

Was ist daraus geworden? Dennis Slamon war mit seiner Forschung auf dem richtigen Weg. Der Rezeptor wurde inzwischen in „HER2/neu“ umbenannt und dient nicht nur zur Diagnose des Brustkrebs. Er ist auch ein wichtiger Angriffspunkt für jenes Fünftel aller Brustkrebserkrankungen, die als „HER2-positiv“ bezeichnet werden. Slamons Lebenswerk wurde 2008 verfilmt in der TV-Produktion Living proof , er gilt seit einigen Jahren als heißer Kandidat für den Medizin-Nobelpreis. Axel Ullrich wurde einer der erfolgreichsten deutschen Wissenschaftler. Er veröffentlichte an die 600 Publikationen, gründete fünf Biotech-Firmen – und war mit Slamon maßgeblich beteiligt an der Entwicklung des Antikörpers Trastuzumab (Herceptin), der bei HER2/neu-positiven Brustkrebserkrankungen eingesetzt wird. Und für mich als Journalisten bleibt das befriedigende Gefühl, diese faszinierende Geschichte über ein Viertel Jahrhundert begleitet zu haben.

Forschung betreibt vor allem die deutsche Industrie

Rund eine Milliarde Mark werden in der Bundesrepublik jährlich für die Krebsforschung aufgebracht. Bei dieser Summe handelt es sich um eine grobe Annäherung, da offizielle Zahlenangaben nicht erhältlich sind. Das liegt nicht etwa daran, dass man Zahlen für die Krebsforschung hierzulande nicht veröffentlichen will.

Vielmehr lässt sich bei einem Großteil aller Forschungsgelder nicht von vornherein sagen, zu welchen praktischen Anwendungen sie später führen werden. Das betrifft besonders die Grundlagenforschung: So kommen zum Beispiel Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie außer der Krebsforschung unter anderem auch der Herz-Kreislauf-Forschung sowie der Arzneimittel- und Impfstoffherstellung zugute.

DKFZ-Hauptgebäude

Flagschiff der Forschung: Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. (Foto: Tobias Schwerdt)

Mit einer Milliarde Mark aber fließt in die Krebsforschung weniger als ein Fünfzigstel dessen, was Wirtschaft, Bund und Länder insgesamt für Forschung und Entwicklung ausgeben. Die Bundesregierung finanziert Krebsforschung im weitesten Sinne mit über 250 Millionen Mark, die vornehmlich über das Bundesforschungsministerium verteilt werden.

Die größten Summen werden allerdings von der Industrie ausgegeben. Allein die deutschen Pharmakonzerne lassen sich in diesem Jahr die Erforschung von Medikamenten zur Krebsbehandlung 400 Millionen Mark kosten. Hier geht es vor allem um die Verbesserung und Neuentwicklung von Wirkstoffen zur Hemmung des Zellwachstums (Zytostatika). Auch Substanzen, die an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind, und solche mit hormonartiger Wirkung werden untersucht.

Andere Wirtschaftsbereiche forschen kräftig mit. So war vom Elektroriesen Siemens zu erfahren, dass die Neu- und Weiterentwicklung von Geräten, die vorwiegend in der Krebserkennung und -behandlung eingesetzt werden, jährlich zwischen 150 und 200 Millionen Mark verschlingt. Es handelt sich hier um Computertomographen, Mammographiegeräte sowie Systeme für Strahlentherapie und Ultraschalldiagnose.

Der Bund fördert vor allem die Grundlagenforschung: Von der Biotechnologie erwarte man sich entscheidende Hilfen für die menschliche Gesundheit. Besonders gelte dies für die weitere Aufklärung der Tumorentstehung und der Struktur-Funktionsbeziehungen in der Immunologie und Virologie, heißt es im Bundesbericht Forschung 1988.

Der größte Posten staatlicher Förderung entfällt dabei auf das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, eine der 13 Großforschungseinrichtungen des Bundes. Die Arbeit der 1200 Forscher wird im laufenden Jahr 119 Millionen Mark kosten. Es folgt die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) mit über 35 Millionen Mark sowie die Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung (GSF) in Neuherberg bei München, die 22,5 Millionen für die Krebsforschung ausgibt.

Der Beitrag gemeinnütziger Vereine, die ihre Mittel aus Spenden beziehen, darf nicht unterschätzt werden. Sie springen vor allem dort in die Bresche, wo eine schnelle und unbürokratische Hilfe nötig ist. Hier ist zum Beispiel der Verein zur Förderung der Krebsforschung in Deutschland zu nennen, der 1958 gegründet wurde mit dem primären Ziel, an der Universität Heidelberg ein Krebsforschungszentrum zu errichten. Aus Spendenmitteln wurde die Betriebsstufe I des Institutes finanziert, das später zur größten Forschungseinrichtung auf diesem Gebiet in der ganzen Bundesrepublik avancierte – dem DKFZ. Dieser Initialzündung sind mittlerweile mehr als eine halbe Milliarde Mark gefolgt.

Die klinische Versorgung von Krebspatienten lässt in Deutschland nach Angaben von Experten noch manche Wünsche offen. Obwohl seit 1981 der Auf- und Ausbau von Tumorzentren und onkologischen Schwerpunkten gefördert wurde, sind personelle und sachliche Mittel weiterhin knapp. Über 20 Tumorzentren – sie sind meist den Universitäten angeschlossen – gibt es mittlerweile in der Bundesrepublik. Dennoch findet längst nicht jeder Krebspatient ein Bett in einer dieser spezialisierten Kliniken, wie Dr. Volker Budach vom Westdeutschen Tumorzentrum in Essen beklagte.

Die Kapazitäten der Universitäten würden von Problemfällen voll in Anspruch genommen; hier suchten vor allem Patienten mit Rückfällen (Rezidiven) Rat, deren Erstbehandlung in anderen Krankenhäusern oder durch den Hausarzt erfolgte. „Die Finanzierung reicht hinten und vorne nicht“, meinte der Oberarzt im Gespräch mit der WELT.

Ohne die finanzielle Unterstützung aus Drittmitteln wie DFG und Deutsche Krebshilfe wäre nicht einmal die klinische Routine möglich. Gerade die medizinische Versorgung von Tumorpatienten erfordere nämlich einen immensen Aufwand an Personal und Sachmitteln, der dem einer Intensivstation durchaus vergleichbar sei.

Lücken in der Patientenversorgung versuchen zahlreiche Gesellschaften, Organisationen und Selbsthilfegruppen zu schließen, die sich um direkte Hilfe für Tumorpatienten bemühen. Die Deutsche Krebshilfe – mittlerweile eine der größten Bürgerinitiativen in der Bundesrepublik – führt ihren Kampf gegen den Krebs unter bewusstem Verzicht auf die Inanspruchnahme staatlicher Subventionen. Im vorigen Jahr setzte der Verein über 50 Millionen Mark an Spendengeldern ein.

Neben umfangreichen Forschungsprojekten ist die Organisation auf vielen anderen Gebieten tätig: Selbsthilfegruppen, alternativen Möglichkeiten der Krebsbekämpfung, Schmerztherapie. Es gibt kaum ein Gebiet, das von dem Verein nicht gefördert wird. Hilfe für den Betroffenen soll durch Information und Aufklärungsprogramme über die Bedeutung von Früherkennung und Prävention geleistet werden. Dazu bietet der Verein eine Vielzahl von Broschüren an, die für jedermann kostenlos erhältlich sind.

Eine weitere wichtige Einrichtung für Kranke und deren Angehörige ist der Krebsinformationsdienst (KID), eine telefonische Auskunftsstelle am DKFZ, die vom Bundesgesundheitsamt dieses Jahr noch mit 550 000 Mark unterstützt wird. Unter der Telefonnummer 0800 – 420 30 40 geben Experten dort werktags von sieben bis 20 Uhr Auskunft über Adressen, Therapien, Nachsorge, Prävention und Diagnostik sowie staatliche und karitative Hilfe. Mittlerweile ist es zu bestimmten Zeiten sogar möglich, die Informationen in türkischer Sprache zu erhalten. Ein fachübergreifendes Team tritt in Aktion, wenn die Anfragen nicht spontan beantwortet werden können.

(erschienen in der WELT am 21. August 1989)

59-info@2xWas ist daraus geworden? Der obige Artikel war damals schwer zu recherchieren, weil es keine Statistik gibt, die Forschungsausgaben für ganz Deutschland nach Sachgebieten auflistet! Sicher scheint nur, dass die staatliche Förderung im Vergleich zu den USA beschämend niedrig ist. Und dass die jährlichen Einnahmen aus der Tabaksteuer (zuletzt ca. 14 Milliarden Euro) die Forschungsausgaben um ein Vielfaches übertreffen. Selbst der Krebsinformationsdienst – sicher eine der besten Einrichtungen auf diesem Gebiet – hatte zwischendurch Finanzierungsprobleme, die jetzt aber behoben sind. Und aus Dr. Budach ist Prof. Budach geworden 😉