Warum gibt es trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch nicht die „Pille gegen den Krebs“, jene „magischen Kugeln“, von denen zur Jahrhundertwende einer der Väter der Immunologie, Paul Ehrlich, träumte? Tumoren, so meinte er, wurden Strukturen aufweisen, die bei gesunden Zellen nicht vorkommen. Das Immunsystem würde diese „tumorspezifischen“ Strukturen (Antigene) erkennen und die meisten kranken Zellen vernichten.
Nach den tumorspezifischen Antigenen suchen die Wissenschaftler noch heute. Als wichtigstes Werkzeug dient ihnen dabei eine besondere Klasse von Biomolekülen, die der Organismus zur Abwehr fremder Substanzen herstellt, die Antikörper. Diese Y-förmigen Eiweißmoleküle werden von den B-Zellen des Immunsystems gebildet. Man schätzt, dass sie zwischen einer und hundert Millionen verschiedene Antikörper produzieren. Jeder dieser Antikörper erkennt nur eines von unzähligen möglichen Antigenen.
Georges Köhler entwickelte 1974 ein Verfahren, mit dem sich einzelne Antikörper beliebig vermehren ließen. Heute ermöglichen diese „monoklonalen“ Antikörper (mAKs) eine rasche Identifizierung von Mikroorganismen und helfen bei der Diagnose vieler Krankheiten. Auch für die Erkennung und Behandlung von Krebserkrankungen erhofften sich die Forscher Fortschritte von den mAKs. Doch der Optimismus war voreilig – diese Bilanz zog jetzt Prof. Sabine von Kleist (Freiburger Institut für Immunbiologie) auf der 62. Titisee-Konferenz des Boehringer Ingelheim Fonds.
Herstellung monoklonaler Antikörper am Nationalen Krebsforschungsinstitut der USA (NCI)
Einig waren sich die Forscher darin, dass mAKs zwar keine Wunder vollbringen können, dennoch aber schon heute in der Diagnose von Krebs eine wichtige Rolle spielen. „Ich glaube nicht, dass die Krebserkennung mit monoklonalen Antikörpern zur Routinetechnik wird, vielmehr wird dies immer nur eine zusätzliche diagnostische Maßnahme sein“, so dämpft Frau von Kleist die Hoffnungen. Denn obwohl es viele sogenannte Tumor-Marker gibt, Moleküle also, die auf Krebszellen gehäuft auftreten, blieb die Suche nach Molekülen, die ausschließlich auf Tumoren zu finden sind, beim Menschen bisher erfolglos. Die Hoffnung, mit mAKs alle Krebserkrankungen nachweisen zu können, bleibt daher Illusion.
Für Lungen-, Brust- und Leberkrebs etwa liegt die „Trefferquote“ zwischen 60 und 90 Prozent. Die meisten Tumoren werden heute durch Röntgenverfahren und mit Hilfe der Computertomographie entdeckt. Antikörper kommen besonders dann zum Einsatz, wenn Verdacht auf eine Krebserkrankung besteht, diese jedoch mit herkömmlichen Verfahren nicht nachgewiesen werden kann.
Auch bei Patienten, denen bereits ein Tumor entfernt wurde, sind mAKs zur Kontrolle wichtig. Sie können nämlich neu auftretende Geschwülste bereits in sehr frühem Stadium erkennen. Diese Information erleichtert es dem Arzt dann, seine Behandlung so abzustimmen, dass maximale Heilungschancen mit möglichst geringen Nebenwirkungen verbunden sind.
Um das Wiederfinden der Antikörper überhaupt zu ermöglichen, werden sie chemisch mit radioaktiven Substanzen oder mit Farbstoffen „gekoppelt“. Einmal in die Blutbahn des Patienten gelangt, suchen sie sich wie Spürhunde ihr Ziel und „beißen“ sich daran fest. Die Strahlung, die beim radioaktiven Zerfall entsteht, ermöglicht es dann, die Position zuvor unsichtbarer Krebszellen zu ermitteln. Die farbigen Antikörper dagegen verraten sich erst bei der mikroskopischen Betrachtung von Gewebeproben durch ein intensives grünes oder rotes Leuchten.
Schon bald nach der Aufklärung der komplizierten Regeln, nach denen diese Moleküle aus mehreren Eiweißketten zusammengesetzt werden, versuchten einige Forscher, die Eigenschaften der Antikörper gezielt zu verändern. So ist etwa die „Lebenserwartung“ eines Antikörpers von einem Baustein abhängig, der als „Konstante Region“ bezeichnet wird und etwa dem Stamm des Ypsilon entspricht. Jim Primus nutzt diese Erkenntnis, um Antikörper mit maßgeschneiderter Lebensdauer zu produzieren. Kurzlebige mAKs für die Tumorerkennung, langlebige für die gezielte Zerstörung von entarteten Zellen sind das Ziel dieser Arbeit.
Dazu bringt Primus jeweils eines von mehreren möglichen Genen für die Konstante Region in seine Zellen. An Mäusen erprobt Primus derzeit Antikörper, die nur aus einer, statt aus vier Eiweißketten bestehen. Diese Kunstprodukte sollten besser verträglich sein und wegen ihrer reduzierten Größe schneller in den Tumor eindringen können.
Langfristig sollen Antikörper nicht nur beim Nachweis, sondern auch bei der Zerstörung von Tumorzellen zum Einsatz kommen. Dabei werden die Antikörper mit einem „Sprengsatz“ versehen. Dazu koppelt man starke Gifte an die mAKs, die dann direkt am Tumor ihre tödliche Wirkung entfalten. Auch stark radioaktive Substanzen werden benutzt. Beim Zerfall dieser Stoffe werden die gebundenen Zellen mit energiereicher Strahlung bombardiert und – im Idealfall – abgetötet. In Tierversuchen wurden mit dieser Behandlungsform schon erste Erfolge erzielt, die Anwendung am Menschen aber macht nur langsame Fortschritte.
Jean-Piere Mach vom Biochemischen Institut der Universität Lausanne warnt vor allzu hohen Erwartungen. Der Mediziner war einer der ersten, der radioaktiv markierte Antikörper am Patienten erprobte. Das Problem besteht darin, das Zerstörungspotential der „vergifteten“ Eiweißstoffe auf die Tumorzellen zu begrenzen. Hier schließt sich der Kreis: Auch die mAKs sind nicht spezifisch genug; sie binden an gesunde Zellen und strahlen auf ihrem Weg durch die Blutbahn. In der Regel wird dabei das blutbildende Knochenmark derart in Mitleidenschaft gezogen, dass eine Transplantation erforderlich ist.
Obwohl Mach eine enorme Strahlungsdosis (2000 bis 3000 rad) auf die Krebszellen zu richten vermag, können Heilungserfolge nur bei einem kleinen Teil der Patienten erzielt werden. Gelänge es, durch verbesserte Antikörper die Belastung für gesundes Gewebe konstant zu halten und die Dosis für die Krebszellen nochmals zu verdoppeln, ließen sich deutlich bessere Resultate erzielen.
Vielleicht aber sind die mAKs gar nicht das Ei des Kolumbus. Mit einer „aktiven Immuntherapie“ will Volker Schirrmacher vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg die Killerzellen (zytotoxische T-Lymphozyten) des menschlichen Körpers aktivieren. Diese besonders schlagkräftigen Zellen sind ohne fremde Hilfe nicht in der Lage, Tumorzellen zu erkennen.
Schirrmacher entfernte bei Mäusen operativ einen Tumor, der bereits begonnen hatte, lebensbedrohliche Tochtergeschwüre zu bilden. Dann infizierte er die so gewonnenen Krebszellen im Reagenzglas mit einem für Menschen ungefährlichen Virus. Die infizierten Tumorzellen wurden schließlich bestrahlt, um sie an einer weiteren Vermehrung zu hindern, und den Mäusen als Impfstoff verabreicht. In verschiedenen Versuchsreihen überlebten zwischen 50 und 80 Prozent der so behandelten Tiere; Mäuse, denen nur der primäre Tumor entfernt worden war, starben dagegen allesamt an dessen aggressiv wuchernden Tochtergeschwüren.
„Wir glauben, dass wir die Tumorzellen ausgelöscht haben und nicht nur deren Wachstum verlangsamen konnten“, kommentiert der Immunologe. Doch was war passiert? Schirrmacher vermutet, dass die geheilten Mäuse ihr Leben den Viren verdanken. Offenbar wurden Tumorantigene in Kombination mit Virusbestandteilen so präsentiert, dass die Killerzellen die fremden Strukturen erkennen konnten. Zusätzlich könnten die Viren zur Produktion von Signalmolekülen wie Interferon und Interleukin geführt haben und somit ein ganzes Spektrum von verschiedenen Immunzellen aktiviert haben.
Mittlerweile wurde diese Art der Krebstherapie bereits an den ersten Patienten erprobt. Die Hinweise darauf, dass das Immunsystem auf diese Art der Impfung reagiert, sind deutlich, schwere Nebenwirkungen waren nicht zu beobachten. Noch ist aber nicht genug Zeit verstrichen, um auch einen möglichen Heilungserfolg der aktiven Immuntherapie zu beurteilen.
Mittlerweile wurde diese Art der Krebstherapie bereits an den ersten Patienten erprobt. Die Hinweise darauf, daß das Immunsystem auf diese Art der Impfung reagiert sind deutlich, schwere Nebenwirkungen waren nicht zu beobachten. Noch ist nicht genug Zeit verstrichen, um auch einen möglichen Heilungserfolg der aktiven Immuntherapie zu beurteilen.
„Krebs ist zu schwer“, soll Ehrlich resigniert haben, nachdem jahrelange Versuche gescheitert waren, einen Impfstoff zu entwickeln. Auch wenn die „Pille gegen den Krebs“ ein Wunschtraum bleiben wird: die Erfolge der letzten Jahre nähren die Hoffnung, den Altvater der Immunologie doch noch zu widerlegen.
(leicht gekürzt erschienen in der WELT am 9. Juni 1990. Letzte Aktualisierung am 12. März 2017)
Was ist daraus geworden? Der Besuch meiner ersten Titisee-Konferenz im Jahr 1990 hat mich damals fasziniert – auch wenn die Stimmung angesichts nur langsamer Fortschritte eher gedämpft war. Viele der dort versammelten Wissenschaftler sollten später bedeutende Beiträge im Kampf gegen den Krebs leisten. Der Eingangs erwähnte Georges Köhler hatte für seine Methode zur Zucht monoklonaler Antikörper im Jahr bereits im Jahr 1984 den Medizin-Nobelpreis bekommen und verstarb 1995 an einer Lungenentzündung. Sein Vermächtnis besteht aus einer gewaltigen Zahl von monoklonalen Antikörpern, die heute sowohl bei der Diagnose, als auch bei der Therapie vieler Krebsarten zum Einsatz kommen.