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Die Spürhunde des Immunsystems

Warum gibt es trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch nicht die „Pille gegen den Krebs“, jene „magischen Kugeln“, von denen zur Jahrhundertwende einer der Väter der Immunologie, Paul Ehrlich, träumte? Tumoren, so meinte er, wurden Strukturen aufweisen, die bei gesunden Zellen nicht vorkommen. Das Immunsystem würde diese „tumorspezifischen“ Strukturen (Antigene) erkennen und die meisten kranken Zellen vernichten.

Nach den tumorspezifischen Antigenen suchen die Wissenschaftler noch heute. Als wichtigstes Werkzeug dient ihnen dabei eine besondere Klasse von Biomolekülen, die der Organismus zur Abwehr fremder Substanzen herstellt, die Antikörper. Diese Y-förmigen Eiweißmoleküle werden von den B-Zellen des Immunsystems gebildet. Man schätzt, dass sie zwischen einer und hundert Millionen verschiedene Antikörper produzieren. Jeder dieser Antikörper erkennt nur eines von unzähligen möglichen Antigenen.

Georges Köhler entwickelte 1974 ein Verfahren, mit dem sich einzelne Antikörper beliebig vermehren ließen. Heute ermöglichen diese „monoklonalen“ Antikörper (mAKs) eine rasche Identifizierung von Mikroorganismen und helfen bei der Diagnose vieler Krankheiten. Auch für die Erkennung und Behandlung von Krebserkrankungen erhofften sich die Forscher Fortschritte von den mAKs. Doch der Optimismus war voreilig – diese Bilanz zog jetzt Prof. Sabine von Kleist (Freiburger Institut für Immunbiologie) auf der 62. Titisee-Konferenz des Boehringer Ingelheim Fonds.

Herstellung monoklonaler Antikörper am Nationalen Krebsforschungsinstitut der USA (NCI)

Einig waren sich die Forscher darin, dass mAKs zwar keine Wunder vollbringen können, dennoch aber schon heute in der Diagnose von Krebs eine wichtige Rolle spielen. „Ich glaube nicht, dass die Krebserkennung mit monoklonalen Antikörpern zur Routinetechnik wird, vielmehr wird dies immer nur eine zusätzliche diagnostische Maßnahme sein“, so dämpft Frau von Kleist die Hoffnungen. Denn obwohl es viele sogenannte Tumor-Marker gibt, Moleküle also, die auf Krebszellen gehäuft auftreten, blieb die Suche nach Molekülen, die ausschließlich auf Tumoren zu finden sind, beim Menschen bisher erfolglos. Die Hoffnung, mit mAKs alle Krebserkrankungen nachweisen zu können, bleibt daher Illusion.

Für Lungen-, Brust- und Leberkrebs etwa liegt die „Trefferquote“ zwischen 60 und 90 Prozent. Die meisten Tumoren werden heute durch Röntgenverfahren und mit Hilfe der Computertomographie entdeckt. Antikörper kommen besonders dann zum Einsatz, wenn Verdacht auf eine Krebserkrankung besteht, diese jedoch mit herkömmlichen Verfahren nicht nachgewiesen werden kann.

Auch bei Patienten, denen bereits ein Tumor entfernt wurde, sind mAKs zur Kontrolle wichtig. Sie können nämlich neu auftretende Geschwülste bereits in sehr frühem Stadium erkennen. Diese Information erleichtert es dem Arzt dann, seine Behandlung so abzustimmen, dass maximale Heilungschancen mit möglichst geringen Nebenwirkungen verbunden sind.

Um das Wiederfinden der Antikörper überhaupt zu ermöglichen, werden sie chemisch mit radioaktiven Substanzen oder mit Farbstoffen „gekoppelt“. Einmal in die Blutbahn des Patienten gelangt, suchen sie sich wie Spürhunde ihr Ziel und „beißen“ sich daran fest. Die Strahlung, die beim radioaktiven Zerfall entsteht, ermöglicht es dann, die Position zuvor unsichtbarer Krebszellen zu ermitteln. Die farbigen Antikörper dagegen verraten sich erst bei der mikroskopischen Betrachtung von Gewebeproben durch ein intensives grünes oder rotes Leuchten.

Schon bald nach der Aufklärung der komplizierten Regeln, nach denen diese Moleküle aus mehreren Eiweißketten zusammengesetzt werden, versuchten einige Forscher, die Eigenschaften der Antikörper gezielt zu verändern. So ist etwa die „Lebenserwartung“ eines Antikörpers von einem Baustein abhängig, der als „Konstante Region“ bezeichnet wird und etwa dem Stamm des Ypsilon entspricht. Jim Primus nutzt diese Erkenntnis, um Antikörper mit maßgeschneiderter Lebensdauer zu produzieren. Kurzlebige mAKs für die Tumorerkennung, langlebige für die gezielte Zerstörung von entarteten Zellen sind das Ziel dieser Arbeit.

Dazu bringt Primus jeweils eines von mehreren möglichen Genen für die Konstante Region in seine Zellen. An Mäusen erprobt Primus derzeit Antikörper, die nur aus einer, statt aus vier Eiweißketten bestehen. Diese Kunstprodukte sollten besser verträglich sein und wegen ihrer reduzierten Größe schneller in den Tumor eindringen können.

Langfristig sollen Antikörper nicht nur beim Nachweis, sondern auch bei der Zerstörung von Tumorzellen zum Einsatz kommen. Dabei werden die Antikörper mit einem „Sprengsatz“ versehen. Dazu koppelt man starke Gifte an die mAKs, die dann direkt am Tumor ihre tödliche Wirkung entfalten. Auch stark radioaktive Substanzen werden benutzt. Beim Zerfall dieser Stoffe werden die gebundenen Zellen mit energiereicher Strahlung bombardiert und – im Idealfall – abgetötet. In Tierversuchen wurden mit dieser Behandlungsform schon erste Erfolge erzielt, die Anwendung am Menschen aber macht nur langsame Fortschritte.

Jean-Piere Mach vom Biochemischen Institut der Universität Lausanne warnt vor allzu hohen Erwartungen. Der Mediziner war einer der ersten, der radioaktiv markierte Antikörper am Patienten erprobte. Das Problem besteht darin, das Zerstörungspotential der „vergifteten“ Eiweißstoffe auf die Tumorzellen zu begrenzen. Hier schließt sich der Kreis: Auch die mAKs sind nicht spezifisch genug; sie binden an gesunde Zellen und strahlen auf ihrem Weg durch die Blutbahn. In der Regel wird dabei das blutbildende Knochenmark derart in Mitleidenschaft gezogen, dass eine Transplantation erforderlich ist.

Obwohl Mach eine enorme Strahlungsdosis (2000 bis 3000 rad) auf die Krebszellen zu richten vermag, können Heilungserfolge nur bei einem kleinen Teil der Patienten erzielt werden. Gelänge es, durch verbesserte Antikörper die Belastung für gesundes Gewebe konstant zu halten und die Dosis für die Krebszellen nochmals zu verdoppeln, ließen sich deutlich bessere Resultate erzielen.

Vielleicht aber sind die mAKs gar nicht das Ei des Kolumbus. Mit einer „aktiven Immuntherapie“ will Volker Schirrmacher vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg die Killerzellen (zytotoxische T-Lymphozyten) des menschlichen Körpers aktivieren. Diese besonders schlagkräftigen Zellen sind ohne fremde Hilfe nicht in der Lage, Tumorzellen zu erkennen.

Schirrmacher entfernte bei Mäusen operativ einen Tumor, der bereits begonnen hatte, lebensbedrohliche Tochtergeschwüre zu bilden. Dann infizierte er die so gewonnenen Krebszellen im Reagenzglas mit einem für Menschen ungefährlichen Virus. Die infizierten Tumorzellen wurden schließlich bestrahlt, um sie an einer weiteren Vermehrung zu hindern, und den Mäusen als Impfstoff verabreicht. In verschiedenen Versuchsreihen überlebten zwischen 50 und 80 Prozent der so behandelten Tiere; Mäuse, denen nur der primäre Tumor entfernt worden war, starben dagegen allesamt an dessen aggressiv wuchernden Tochtergeschwüren.

„Wir glauben, dass wir die Tumorzellen ausgelöscht haben und nicht nur deren Wachstum verlangsamen konnten“, kommentiert der Immunologe. Doch was war passiert? Schirrmacher vermutet, dass die geheilten Mäuse ihr Leben den Viren verdanken. Offenbar wurden Tumorantigene in Kombination mit Virusbestandteilen so präsentiert, dass die Killerzellen die fremden Strukturen erkennen konnten. Zusätzlich könnten die Viren zur Produktion von Signalmolekülen wie Interferon und Interleukin geführt haben und somit ein ganzes Spektrum von verschiedenen Immunzellen aktiviert haben.

Mittlerweile wurde diese Art der Krebstherapie bereits an den ersten Patienten erprobt. Die Hinweise darauf, dass das Immunsystem auf diese Art der Impfung reagiert, sind deutlich, schwere Nebenwirkungen waren nicht zu beobachten. Noch ist aber nicht genug Zeit verstrichen, um auch einen möglichen Heilungserfolg der aktiven Immuntherapie zu beurteilen.

Mittlerweile wurde diese Art der Krebstherapie bereits an den ersten Patienten erprobt. Die Hinweise darauf, daß das Immunsystem auf diese Art der Impfung reagiert sind deutlich, schwere Nebenwirkungen waren nicht zu beobachten. Noch ist nicht genug Zeit verstrichen, um auch einen möglichen Heilungserfolg der aktiven Immuntherapie zu beurteilen.

„Krebs ist zu schwer“, soll Ehrlich resigniert haben, nachdem jahrelange Versuche gescheitert waren, einen Impfstoff zu entwickeln. Auch wenn die „Pille gegen den Krebs“ ein Wunschtraum bleiben wird: die Erfolge der letzten Jahre nähren die Hoffnung, den Altvater der Immunologie doch noch zu widerlegen.

(leicht gekürzt erschienen in der WELT am 9. Juni 1990. Letzte Aktualisierung am 12. März 2017)

Was ist daraus geworden? Der Besuch meiner ersten Titisee-Konferenz im Jahr 1990 hat mich damals fasziniert – auch wenn die Stimmung angesichts nur langsamer Fortschritte eher gedämpft war. Viele der dort versammelten Wissenschaftler sollten später bedeutende Beiträge im Kampf gegen den Krebs leisten. Der Eingangs erwähnte Georges Köhler hatte für seine Methode zur Zucht monoklonaler Antikörper im Jahr bereits im Jahr 1984 den Medizin-Nobelpreis bekommen und verstarb 1995 an einer Lungenentzündung. Sein Vermächtnis besteht aus einer gewaltigen Zahl von monoklonalen Antikörpern, die heute sowohl bei der Diagnose, als auch bei der Therapie vieler Krebsarten zum Einsatz kommen.

Malaria – Mit einem Cocktail gegen die Verwandlungskünstler

Plasmodien, die einzelligen Erreger der Malaria, haben eine Vielzahl von Mechanismen entwickelt, mit denen sie der Immunabwehr des Menschen immer wieder entkommen.

Die Parasiten verstecken sich im menschlichen Organismus innerhalb von Zellen. Als „Sporozoiten“, die mit der Speichelflüssigkeit der weiblichen Anophelesmücke in die Blutbahn gelangen, erreichen sie innerhalb von nur 30 Minuten die Leber. Jeder einzelne Sporozoit, der hier eindringt, produziert bis zu 40000 Nachkommen, „Merozoiten“ genannt, die dann ausschwärmen und binnen zehn Minuten die ersten roten Blutkörperchen (Erythrozyten) befallen.

Malaria-Zyklus - Wikipedia

Komplizierter Zyklus: So vermehren sich Plasmodien, die Erreger der Malaria. (Von Chb, Wikipedia)

 

Die Nachkommen dieser Blutstadien befallen dann in regelrechten Angriffswellen immer neue Erythrozyten und lösen damit die Fieberschübe aus, die mit der Malaria einhergehen. Innerhalb einer Woche vollendet sich der fatale Kreislauf, wenn – bei einem erneuten Stich – geschlechtliche Formen des Parasiten in die Mücke gelangen, um dort den Lebenszyklus abzuschließen.

Dem Immunsystem bleibt also wenig Zeit, seine Abwehrwaffen zu mobilisieren. Außerdem deutet vieles darauf hin, dass die Plasmodien gelernt haben, nur solche Oberflächenstrukturen zu präsentieren, die sich die körpereigene Abwehr nicht „merken“ kann. Die Zellen des Immunsystems erkennen nicht die kompletten Eiweiße, wie sie auf der Hülle des Parasiten vorkommen, sondern immer nur kurze Bereiche (Epitope).

Ein Großteil der Forschung konzentriert sich heute darauf, diejenigen Epitope zu finden, die das Immunsystem optimal stimulieren. Dazu werden die Eiweißstrukturen auf den Parasiten durchgemustert und in einzelne Bruchstücke zerlegt. Computervorhersagen sollen dabei helfen, besonders markante (immunogene) Epitope zu finden. Diese können dann im Labor nachgebaut oder mit gentechnischen Mitteln vervielfältigt werden.

Obwohl die B-Zellen des Immunsystems bei der Infektion Antikörper in großen Mengen produzieren, ist der betroffene Mensch dennoch nicht geschützt. Durch Anregung der T-Zellen hoffen viele Wissenschaftler, die noch ungenutzten Kräfte der menschlichen Immunabwehr wecken zu können. T-Zellen zerfallen in mehrere Untergruppen, von denen z. B. die ‚Killerzellen in der Lage sind, von Erregern infizierte Zellen zu zerstören. Ihren Einsatzbefehl hierfür bekommen sie von den T-Helferzellen.

Die Helferzellen können die Bruchstücke des Parasiten aber nicht alleine erkennen. Fresszellen (Makrophagen) fallen über die Parasiten her, kurz danach tauchen die Bruchstücke (Antigene) der Eindringlinge wieder an deren Oberfläche auf. Die Bruchstücke hängen dabei an einer Eiweißstruktur, die von den Experten kurz MHC-Antigene genannt wird. Die Kombination aus MHC-Antigen und fremdem Antigen dient schließlich als Signal für die Helferzellen, die Fresszellen zu aktivieren.

Erschwert wird die Suche der Wissenschaftler nach den „besten“ Epitopen dadurch, dass es vermutlich Hunderte verschiedener MHC-Moleküle gibt. Sie kennzeichnen körpereigenes Gewebe und sind auch für die Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen verantwortlich. Es gilt also, Epitope zu finden, die mit möglichst vielen MHC-Antigenen eine Bindung eingehen können.

Ein zusätzliches Problem besteht darin, dass die Sporozoiten auf dem Weg in die Leber einen Teil ihrer Hülle abwerfen. Antikörper, die an diese Hülle binden, können dem Parasiten daher nichts anhaben. Die Merozoiten, die die Leber verlassen, erscheinen sogar in völlig neuer Verkleidung. Ein Impfstoff wird also aus einem „Cocktail“ bestehen und eine Vielzahl von Epitopen enthalten müssen, die für die verschiedenen Entwicklungsstufen des Parasiten charakteristisch sind.

Man wird sich dabei bemühen, vor allem solche Oberflächenstrukturen anzugreifen, die für die Plasmodien lebenswichtig sind. Infrage kämen etwa Bruchstücke der Eiweiße, mit denen die Erreger an Leberzellen und rote Blutkörperchen binden.

Hier taucht ein weiteres Problem für die Forscher auf: Zwischen den vielen verschiedenen Malariastämmen, die in den betroffenen Ländern vorkommen, existieren wiederum Unterschiede in den Oberflächen-Proteinen. Ein Impfstoff müsste aber gegen Erreger-Stämme auf der ganzen Welt wirksam sein.

(erschienen in der WELT am 28 Juni 1989)

59-info@2xWas daraus geworden ist: Die Vorstellung eines Impfstoffes, der so wie bei vielen Kinderkrankheiten mit einer Spritze 100-prozentigen Schutz verleiht, hat sich bei der Malaria als reines Wunschdenken erwiesen. Schon auf der Wissenschaftspressekonferenz in Bonn, die diesem Bericht zugrunde lag, waren durchaus kritische Töne zu hören, etwa von Professor Hanns Seitz, damals Direktor am Institut für Medizinische Parasitologie der Universität Bonn. „Mehr als ein Jahrzehnt intensiver Forsschung lassen erkennen, dass die Immunologen sich mit ihren Prognosen verschätzt haben, und dass ihre Voraussagen zu optimistisch waren“, sagte Seitz damals meiner Kollegin Dr. Vera Zylka.

Es gibt aber auch gute Nachrichten: Die Zahl der Toten ist von jährlich ca. drei Millionen auf etwa 600000 gesunken, seit die Weltgesundheitsorganisation und Stiftungen wie die Bill & Melinda Gates Foundation begonnen haben, den Erreger mit Insektiziden und Moskitonetzen in Schach zu halten. Und im Juli 2015 hat die Europäishe Arzneimittelbehörde dann die Zulassung eines Impfstoffes empfohlen, der für Babys in Risikogebieten gedacht ist und der in Studien zwischen 27 und 48 Prozent der Erkrankungen verhindern konnte, wie die Frankfurter Allgemeine Zeitung berichtet. Folgt die EU-Kommission der behördlichen Empfehlung, wäre „Mosquirix“ der erste zugelassene Malaria-Impfstoff überhaupt.