Schlagwort: Optogenetik

Im schwarzen, aber lässigen Anzug und mit dem Charisma eines großen Entertainers betritt Sebastian Seung die Bühne. Eindringlich beschwört der Professor des Massachusetts Institute of Technology  (MIT) seine Zuhörer, während im Hintergrund jene vier Buchstaben auf der Leinwand flackern, die längst zum Symbol des Genzeitalters geworden sind: A, T, C und G. Auf der Leinwand scheint die Abfolge dieser Buchstaben endlos und zufällig zugleich, doch jedes Kind lernt heute in der Schule, dass dieser Code Erbinformationen darstellt – Bauanleitungen für Biomoleküle, Regeln für Wachstum und Entwicklung, und immer wieder auch Schwachstellen und „Druckfehler“, die uns anfällig machen für Krankheiten aller Art.

Aber Seung ist kein Genetiker. Und er glaubt auch nicht daran, das Schicksal des Menschen liege in seinen Genen, wie das der Nobelpreisträger James Watson einstmals im Überschwang formuliert hat, bald nachdem er zusammen mit Francis Crick die Struktur und Funktionsweise des Erbmoleküls DNS erkannt hatte.

„Ich bin nicht meine Gene“, lässt Seung stattdessen sein Publikum skandieren. Und nochmal, aber lauter: „Ich bin nicht meine Gene“. Dem Laborleiter an der Abteilung Brain and Cognitive Sciences des MIT und Chef von bald 20 hochtalentierten Wissenschaftlern der verschiedensten Disziplinen macht es offenbar großen Spaß, seine Zuhörer auf der TED-Konferenz im kalifornischen Long Beach zu verblüffen. In jeweils nur 18 Minuten sollen „die faszinierendsten Denker und Macher der Welt“ hier ihre Ideen präsentieren und „den besten Vortrag ihres Lebens“ halten – so lautet die Spielregel der gemeinnützigen Organisation. Seungs Idee lautet: „Ich bin mein Konnektom“. Und um zu erklären, was dies bedeutet, ist er hierhergekommen.

So wie die Summe aller Gene eines Lebewesens dessen Genom darstellt, entspricht das Konnektom der Summe aller Verbindungen zwischen dessen Nervenzellen. Sie definieren, davon ist Seung fest überzeugt, die menschliche Persönlichkeit mit all ihren Eigenheiten, Stärken wie Schwächen. Ich bin mein Konnektom, also definiert mein Konnektom mein „Ich“.

Schon in den 1960er Jahren hatte der Nobelpreisträger Eric Kandel bei Versuchen mit der Meeresschnecke Aplysia gezeigt, dass Erfahrungen und Lernvorgänge die Stärke der Verbindungen zwischen Nervenzellen verändern. 50 Jahre später sind die meisten Wissenschaftler davon überzeugt, dass auch unsere Erfahrungen sich in so genannten neuronalen Schaltkreisen niederschlagen – in der Zahl und Art der beteiligten Nervenzellen und in der Stärke der Verbindungen zwischen diesen Zellen. Hunderte von Labors versuchen inzwischen unter Einsatz der modernsten Techniken  eine Brücke zu schlagen zwischen den Vorgängen in diesen Schaltkreisen und Phänomenen wie Wahrnehmung, Erkenntnis und Verhalten. Das Thema ist heiß, wie auch die 103. Titisee-Konferenz des Boehringer Ingelheim Fonds, Stiftung für medizinische Grundlagenforschung beweist. Mehr als 50 Experten aus den führenden Laboren der Welt hatten dabei im März 2011 vier Tage lang die neuesten Erkentnisse ausgetauscht.

Das letzte erfolgreiche wissenschaftliche Großprojekt war die Entzifferung des menschlichen Genoms mit seinen drei Milliarden „Genbuchstaben“ und 30000 Genen. Zehn Jahre hat es gedauert und drei Milliarden Dollar gekostet für einen ersten Entwurf, dessen Vollendung der frühere US-Präsident Bill Clinton mit einer Sondersendung aus dem Weißen Haus zelebrierte. Gleichwohl verblasst das Humangenomprojekt ebenso wie die Mondlandung gegenüber den Herausforderungen, denen Seung mit seinen Kollegen gegenüber steht: 100 Milliarden Nervenzellen (Neuronen) enthält unser  Denkorgan, und jede dieser Zellen kann bis zu 10000 Kontakte zu ihren Nachbarzellen aufnehmen. Dass „unsere Gehirne aussehen wie Spagetti“, wie Seung seinen Zuhörern in Long Beach mit dem Bild eines großen Tellers voller Pasta veranschaulicht, macht die Sache nicht leichter. Das menschliche Gehirn ist die komplexeste Struktur im bekannten Universum.

Noch vor 50 Jahren erschien es den meisten Forschern geradezu frivol, auch nur die Aktivierung einiger kleiner Nervenschaltkreise im Detail verfolgen zu wollen oder gar – Gipfel der Anmaßung – eine Verbindung herzustellen zwischen den Erregungszuständen dieser Schaltkreise und komplexen Verhaltensweisen wie Nahrungsaufnahme, Partnersuche und dem Unterhalt sozialer Beziehungen.

Tatsächlich ist es bereits gelungen, sämtliche Verbindungen sämtlicher Nervenzellen zu kartieren – allerdings „nur“ bei einem winzigen Modellorganismus, dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans. Wie das Telefonnetz eines Dorfes sieht dessen Konnektom aus, mit immerhin 7000 Verbindungen zwischen den exakt 302 Nervenzellen des kleinen Wurms. Ungezählte Doktoranden, die den durchsichtigen, nur einen Millimeter kleinen Organismus durch ihre Mikroskope betrachteten, wurden während der  1970er und 1980er Jahre über dieser Arbeit zu Brillenträgen. Dann stieß man nicht nur an die Grenzen es menschlich Zumutbaren, sondern auch des technisch Möglichen.

An der Grenze des technisch Möglichen steht auch Seung, doch hat er diese Grenzen zusammen mit Jeff Lichtmann und Kenneth J. Hayworth vom Harvard Center for Brain Science bereits mehrmals verschoben. So konnten die Wissenschaftler mit einer mehreren Millionen Dollar teuren, von Hayworth entwickelten Schnittmaschine die Gehirne von Mäusen nicht nur in buchstäblich hauchdünne Scheiben von drei Nanometer Tiefe zerlegen. Sie nutzen vielmehr auch ein weitgehend automatisiertes Verfahren, um aus den seriellen Dünnschnitten im Computer wieder dreidimensionale Würfelchen zusammen zu setzen. Unverzichtbarer Teil der Ausrüstung sind dabei spezielle Elektronenmikroskope, die am Heidelberger Max-Planck-Institut für Biomedizinische Forschung von Winfried Denk und Heinz Horstmann entwickelt wurden. Sie erlauben es, jene Nervenschaltkreise darzustellen, die durch miteinander verbundene Neuronen charakterisiert sind. Schließlich hilft bei dieser Herkules-Aufgabe auch noch eine von Seungs Studenten Viren Jain und Srini Turaga entwickelte Software, die auf dem Prinzip der künstlichen Intelligenz basiert und die anhand der Vorgaben der Forscher dazulernen kann, bis sie viele Aufgaben ohne fremdes Zutun alleine erledigt.

Trotz dieser Erleichterungen liegen aber noch etliche Größenordnungen zwischen Seungs digitalisierten Miniwürfeln aus eng gepackten Nervenzellen mit ihren derzeit gerade einmal sechs Mikrometer Kantenlänge und einem vollständigen Gehirn – und sei es nur das einer Fliege.

Am Institut für Molekulare Pathologie in Wien rückt Barry Dickson der Schwarzbäuchigen Taufliege – besser bekannt unter ihrem lateinischen Namen Drosophila melanogaster – daher mit einem ganz anderen Bündel von Methoden auf den Leib. Dickson verwaltet die weltweit größte Sammlung von Drosophila-Mutanten. Es sind Tausende von Stämmen, bei denen jeweils ein einziges Gen mit molekularbiologischen Tricks ausgeschaltet oder verändert wurde. „Wir wollen verstehen, wie die Informationsverarbeitung in definierten neuralen Schaltkreisen zu komplexen Verhaltensmustern führt“, erklärt Dickson das Ziel seiner 30-köpfigen Arbeitsgruppe. Besonders interessiert sich der Australier dabei für das Paarungsverhalten der Fliege. Also für Sex.

Wie bei anderen Verhaltensweisen auch erhält das Gehirn dabei Signale aus der Innen- und Außenwelt durch eine Vielzahl von Sensoren. Signale, die sowohl untereinander als auch mit früheren Erfahrungen in Einklang gebracht werden müssen. Wenn das Fliegenmännchen also die Dame seiner Wahl umtanzt und mithilfe seiner vibrierenden Flügel ein „Liebeslied“ vorträgt, wenn sie sich ziert und er sich müht, und wenn dieses Spiel schlussendlich zur Vermählung führt, dann – so glaubt nicht nur Dickson – sind dabei zumindest auf der Ebene der Gene und der Zellen die gleichen Mechanismen und Prinzipien zugange, wie bei anderen Vertretern des Tierreiches. Bis hin zum Menschen.

„Es geht um komplexe Entscheidungen die von komplexen Gehirnen getroffen werden“, erklärt Dickson. An Fliegen jedoch kann man, anders als beim Menschen, eine Vielzahl genetischer Werkzeuge einsetzen, um die beteiligten Neuronen zu identifizieren und zu manipulieren. Molekulargenetik und Elektrophysiologie treffen sich hier mit ausgefeilten Computeranalysen und der Optogenetik, die Lichtstrahlen benutzt um neurale Schaltkreise zu aktivieren und zu vermessen.

Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Erbanlagen und Nervenzellen hat Dicksons Team besonders intensiv an dem Gen fruitless untersucht. Obwohl bei Männchen und Weibchen die gleichen Erbinformationen vorliegen, erstellt die Maschinerie der Zellen daraus unterschiedliche Blaupausen. Zwingt man Männchen, weibliche Transkripte von fruitless zu erstellen, so verhalten die Tiere sich eher wie Weibchen. Auch die spiegelbildliche genetische Manipulation haben Dicksons Mitarbeiter schon vorgenommen – und den Fliegenweibchen dadurch das Paarungsverhalten des anderen Geschlechts aufgezwungen.

Getrieben wird das unterschiedliche Verhalten von Männlein und Weiblein offenbar von 2000 Nervenzellen, in denen fruitless abgelesen wird und deren „Schaltplan“ mittlerweile vollständig und dreidimensional kartiert wurde. Die fruitless-Neuronen indes unterscheiden sich in etwa 100 verschiedene Typen. Eine der nächsten Aufgaben, die Dickson mit seinem Team in Angriff nehmen will, ist deshalb die gezielte Manipulation einzelner Subpopulationen in dem Schaltkreis. Ziel ist es herauszufinden, welchen Anteil am Paarungsverhalten die unterschiedlichen Neuronen haben, welche biochemischen und elektrischen Signale hier verarbeitet werden und ob sich dabei Unterschiede zwischen Fliegenweibchen und –Männchen dingfest machen lassen. Schon haben die Wissenschaftler elf anatomische Dimorphismen im fruitless-Schaltplan gefunden: Subtypen von Nervenzellen, die entweder ausschließlich oder gehäuft bei Männchen vorkommen oder deren Verzweigungen bei Männchen und Weibchen unterschiedlich aussehen.

Die anfängliche Verarbeitung von Umweltreizen und die Steuerung der Bewegungen sind bei den Drosophila-Geschlechtern offenbar sehr ähnlich organisiert. Dank der neuen Techniken aber konnte Dicksons Team womöglich zeigen, warum Männchen und Weibchen sich dennoch unterschiedlich verhalten: Die entscheidende Rolle spielen dabei offenbar dimorphische neurale Schaltkreis im Gehirn, die einkommende Signale mit den Befehlen zur Bewegungssteuerung verbinden. Der Unterschied zwischen den Geschlechtern in diesen Schaltkreisen erklärt vermutlich, warum Männchen und Weibchen unterschiedliche Dinge tun, wenn sie die gleichen Signale empfangen.

Maximal 150 000 Nervenzellen birgt das Fliegenhirn, immerhin 700 000 Mal so viele das unsrige. Die Zahl der Verbindungen im menschlichen Denkorgan wird sogar auf eine Billion geschätzt. Ist es da nicht fahrlässig, von Fliegen auf Menschen zu schließen?“ Ich weiß, dass Menschen komplizierter sind als Fliegen“, antwortet Dickson diplomatisch. „Aber einige Gesetzmäßigkeiten in der Funktion der Nervenzellen haben wir wahrscheinlich mit ihnen gemeinsam. Unser Ziel ist es, diese gemeinsamen Prinzipien zu enträtseln.“

Auch das Gedächtnis funktioniert bei Fruchtfliegen und Mäusen wohl nicht anders als bei Menschen. Viel Aufmerksamkeit erntete deshalb Michael Häusser vom Wolfson Institute for Biomedical Research des University College London, als er Beweise für eine lange gehegte Vermutung präsentierte:  Beim Lernen werden Gedächtnisinhalte in Form spezifischer Gruppen aktivierter Neurone kodiert, die zusammen ein Netzwerk bilden.

In seinem Experiment hatte Häusser Mäusen beigebracht, einem Ton mit einem darauf folgenden leichten Stromschlag in Verbindung zu bringen, sodass die Nager anschließend schon beim Erklingen des Geräuschs aus Angst regelrecht erstarrten. In die Gehirne der Tiere hatten die Forscher zuvor ein synthetisches Gen eingeschleust. Es wird nur in aktivierten Zellen eingeschaltet und bildet dann gleichzeitig ein lichtempfindliches Eiweiß sowie ein weiteres, grün leuchtendes Eiweiß als „Reporter“ für dieses Ereignis. Mit blauem Laserlicht, das die Forscher durch eine Glasfaser in die Hirnstruktur des Hippocampus lenkten, gelang es anschließend, jene Neurone zu aktivieren, die an der Gedächtnisbildung beteiligt waren. Auch ohne das Angst-auslösende Tonsignal erstarrten nun die Mäuse.

„Nur mit einem Lichtblitz ist es uns gelungen, das Gedächtnis der Tiere wieder zu aktivieren“, freut sich Häusser über die Leistungsfähigkeit der Optogenetik. Etwa zwei Millionen Neuronen liegen im Gyrus dentatus, jener Region des Hippocampus, die Häusser untersucht hat. Ungefähr 200 000 werden aktiviert, wenn die Mäuse Angst bekommen und lernen, dass dem Tonsignal ein Stromstoß folgt. Dennoch reichte es aus, weniger als 100 Neuronen und in manchen Experimenten sogar nur 20 mit dem Laser zu bestrahlen, um die gelernte Lektion abzurufen und die totale Erinnerung zu erreichen.

In Gedanken und vor Publikum spielt auch Sebastian Seung mit der „Totalen Erinnerung“. Allerdings denkt der Konnektomics-Pionier dabei an Menschen und nicht an Mäuse.  Und für sein Gedankenspiel nimmt er den Begriff „Totale Erinnerung“ wörtlich: Der ultimative Test für seine Theorie könnte der Versuch sein, die vollständigen Erinnerungen aus einem menschlichen Gehirn auszulesen. „Wir lachen über die Leute, die ihren toten Körper einfrieren lassen in der Hoffnung, die Medizin der Zukunft werde ihre Persönlichkeit zu neuem Leben erwecken. Aber wer weiß – vielleicht stehen diese Leute ja eines Tages an unseren Gräbern und lächeln über uns?“

Dieser Artikel ist erschienen in englischer Übersetzung in Futura, dem Magazin des Boehringer Ingelheim Fonds (Ausgabe 26, 1/2011).