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Gen für Blutgruppen entdeckt

Ein einziges Gen bestimmt beim Menschen die Blutgruppe. Wie amerikanische Forscher herausfanden, kommt dieses Gen in drei Varianten vor, die sich nur minimal unterscheiden. Zwei Varianten, das A-Gen und das B-Gen, enthalten die Information für einen Eiweißstoff (Transferase), der Zuckerreste auf den Zelloberflächen verändern kann.

Die Art dieser Zuckerreste bestimmt die Blutgruppen (A, B, AB oder 0) des Menschen. Obwohl sich A- und B-Gen nur in vier von fast 1000 Bausteinen unterscheiden, entstehen zwei verschiedene Transferasen, die unterschiedliche Zuckermoleküle übertragen. Transferase A „macht“ Blutgruppe A, Transferase B Blutgruppe B. Werden beide Transferasen produziert, so entsteht Blutgruppe AB. Bei der dritten Variante des Blutgruppengens (O-Gen) fehlt nur ein einziger Baustein. Dies führt zu einem Eiweißstoff, der überhaupt keine Zucker mehr übertragen kann. Daraus folgt die Blutgruppe Null.

OriginalliteraturYamamoto F, Clausen H, White T, Marken J, Hakomori S. Molecular genetic basis of the histo-blood group ABO system. Nature. 1990 May 17;345(6272):229-33.

Prionen geben Rätsel auf

Prionen sind Eiweißstoffe (Proteine), deren ungewöhnliche Eigenschaften die Biologen und Mediziner seit über 15 Jahren faszinieren. Offensichtlich sind Prionen die einzigen Eiweiße, die für ansteckende Krankheiten verantwortlich sind. Bis zur Entdeckung dieser ungewöhnlichen Partikel war man davon ausgegangen, dass alle Krankheitserreger auch Nukleinsäuren besitzen – jene fadenförmigen Moleküle, in denen die Erbinformation gespeichert wird.

Heute weiß man, dass mehrere Krankheiten des menschlichen Nervensystems, die durch geistigen Zerfall gekennzeichnet sind, auf das Konto der rätselhaften Prionen gehen. Zum Glück treten die langsamen, schleichenden Infektionen nur sehr selten auf: Etwa jeder millionste Mensch leidet unter der Creutzfeld- Jakob Krankheit (CJK), noch zehnmal seltener ist das Gerstmann-Sträussler-Syndrom.

Jahre, manchmal sogar Jahrzehnte können zwischen Infektion und Ausbruch der Krankheit vergehen; in dieser Zeit sind keinerlei Symptome festzustellen. Ist die Krankheit aber erst einmal ausgebrochen, verläuft sie unaufhaltsam und führt in der Regel zum Tod. Die Geschichte der Entdeckung der Prionen beginnt im Jahr 1956. Zwei amerikanische Forscher, Carleton Gajdusek und Vinzent Zigas, beobachten im Regenwald Neuguineas eine bis dahin unbekannte Seuche:

Kuru (aus der Sprache des Fore- Stammes für „zittern“) beginnt mit unkoordinierten, schüttelnden Bewegungen; es folgen Sprachverlust und Lähmungen, nach etwa einem Jahr tritt der Tod ein. Weit über tausend Patienten werden in den ersten Jahren untersucht. Für Gadjusek ist der Zusammenhang mit einer rituellen Form des Kannibalismus offensichtlich. Der Brauch, die toten Stammesangehörigen durch den Verzehr von Gehirnen zu ehren, ist mittlerweile erloschen. Speziell Frauen und Kinder nahmen an diesen Mahlzeiten teil, bei über 90 Prozent ist die Krankheit mittlerweile ausgebrochen. Wegen der langen Entwicklungszeit (diese kann über dreißig Jahre betragen) sind aber vereinzelt noch Fälle von Kuru zu beobachten.

Um die geheimnisvolle Krankheit besser untersuchen zu können, versuchten die Forscher jahrelang, den Erreger auf geeignete Versuchstiere zu übertragen. Als hilfreich erwies sich dabei eine Theorie von William Hadlow, der auf Gemeinsamkeiten zwischen Kuru und einer schon länger bekannten Tierseuche hinwies: Die Skrapie ist als Störung des Zentralen Nervensystems bei Schafen und Ziegen schon über 200 Jahre bekannt; das Krankheitsbild ähnelt sehr dem der Kuru.

Auch die "Rinderseuche" BSE wird von Prionen verursacht. Unter dem Mikroskop sieht man, dass die Infektion das Gehirn durchlöchert wie einen Schwamm. (Foto: Dr. Al Jenny via Wikimedia Commons)

Auch die „Rinderseuche“ BSE wird von Prionen verursacht. Unter dem Mikroskop sieht man, dass die Infektion das Gehirn durchlöchert wie einen Schwamm. (Foto: Dr. Al Jenny via Wikimedia Commons)

Man wusste lediglich, dass sich die Prionen durch das Spritzen von Gehirngewebe zwischen den Tieren übertragen ließen. Um Näheres zu erfahren, mussten Gewebeproben aus dem Hirn infizierter Tiere in Fraktionen unterteilt werden, die sich in ihren physikalischen oder chemikalischen Eigenschaften unterschieden. Dann galt es herausfinden, in welcher Fraktion der Erreger am häufigsten vorkam – eine ungemein zeitraubende Aufgabe.

Bei den ersten Experimenten, die an Schafen und Ziegen durchgeführt wurden, musste eine ganze Herde jahrelang beobachtet und schließlich geopfert werden, um auch nur eine einzige Probe zu beurteilen. Erst 1978 gelang es Stanley Prusiner und seinen Mitarbeitern, das aufwendige Verfahren drastisch zu verkürzen. Mittlerweile kann die Aktivität einer Fraktion innerhalb von zwei Monaten an vier Hamstern ermittelt werden.

Gajdusek und seine Kollegen hatten inzwischen die Kuru auf Menschenaffen übertragen. Bald gelang dies auch mit der Creutzfeld-Jakob-Krankheit und dem Gerstmann-Sträussler-Syndrom. Die klinischen Merkmale und typischen Gewebeänderungen, die an den Versuchstieren festgestellt wurden, ließen auf eine enge Verwandtschaft der drei Krankheiten schließen.

Was dann im Laufe von Jahren an Fakten über die Prionen zusammengetragen wurde, versetzte die Fachleute in Erstaunen: Bis heute ist es nämlich nicht gelungen, bei den Partikeln Nukleinsäuren nachzuweisen. Behandelt man eine infektiöse Fraktion mit Biomolekülen, die diese Erbfäden zerstören können, bleiben die Skrapie-Erreger intakt. Auch UV-Bestrahlung in enorm hohen Dosen, Zink-Ionen und andere Chemikalien, die Nukleinsäuren zerstören, zeigen keine Wirkung auf die Prionen.

Da aber alle Lebewesen und sogar die Viren auf Nukleinsäuren angewiesen sind, um sich zu vermehren, entstanden allerlei Spekulationen über die merkwürdigen Krankheitserreger. Zeitweise gab es mehr Hypothesen über die Natur der Prionen als Arbeitsgruppen, die sich damit beschäftigten.

Die Hinweise, dass die krankmachenden Eigenschaften der Erreger auf ein Protein zurückzuführen sein könnten, mehrten sich. Proteasen (das sind Biomoleküle, die In der Lage sind, Eiweiße zu zersetzen) konnten die Ansteckungsfähigkeit der Skrapie-Erreger vermindern. Das gleiche gilt für andere Stoffe, die Eiweiße beschädigen. 1982 verkündete Prusiner schließlich seine Überzeugung, bei den Prionen handele es sich um ansteckende Eiweiße, und löste damit bei seinen Kollegen hitzige Diskussionen aus, die bis heute nicht verstummt sind.

Obwohl die Prionen selbst offensichtlich kein Erbmaterial enthalten, weiß man heute, dass die Informationen, die zur Herstellung dieser Proteine benötigt werden, in den Genen des Menschen und vieler anderer Säugetiere zu finden sind. Verwandte Proteine finden sich sogar bei Amphibien, Insekten und Hefen. Vermutlich spielt das Prion-Protein (PrP) eine wichtige Rolle für die Zelle, sonst wäre es im Verlauf der Evolution längst wieder verloren gegangen.

Alles deutet darauf hin, dass es mehrere Formen des PrP gibt. Während die „gesunde“ Form reibungslos funktioniert und eine noch unbekannte – für die Zelle wichtige – Aufgabe erfüllt, können „bösartige“ Varianten schwere Krankheiten verursachen. Die defekten PrP’s lagern sich nämlich zu fadenförmigen Gebilden (Fibrillen) zusammen, die sich im Gehirn absetzen. Der gleiche Vorgang ist auch bei der Alzheimerschen Krankheit und beim Down Syndrom zu beobachten, allerdings sind hier andere Proteine beteiligt.

Für das Gerstmann-Sträussler- Syndrom (GSS) hat Prusiner jetzt den Unterschied zwischen dem „gesundem“ und einem „kranken“ PrP herausfinden können. Bei dieser – erblichen – Krankheit genügt eine winzige Veränderung im Gen für das Prion- Protein. Dies hat zur Folge, dass ein einziger Baustein im Eiweiß vertauscht wird. Bei anderen Prion- Krankheiten – so spekuliert man – werden die schon fertigen Eiweiße in der Zelle nochmals verändert.

Die Frage, warum die Prionen alleine in der Lage sind, Kuru, CJK und GSS auszulösen, ist damit aber immer noch nicht geklärt. Dienen sie vielleicht als „Kondensationskerne“, an denen die Fibrillen entstehen? Oder greifen sie in die Verarbeitung der Erbinformation sein, so dass aus „gesunden“ Genen schadhafte Proteine entstehen? Auch nach über 30 Jahren intensiver Prionen- Forschung bleiben viele Rätsel ungelöst.

(erschienen am 2. Dezember 1989 in der WELT).

Was ist daraus geworden? Stanley Prusiner und Carleton Gajdusek erhielten beide den Nobelpreis, Prusiner erst acht Jahre nach diesem Artikel (1997), Gajdusek bereits 1976. Letzterer machte außerdem Schlagzeilen, weil er mehrere von ihm adoptierte Jungen aus Neuguinea und Mikronesien sexuell missbraucht hatte, und dafür auch zu einer Haftstrafe verurteilt wurde. Insgesamt hatte Gajdusek mit Einverständnis der Eltern 56 Kinder aus der Südsee in die USA geholt, die bei ihm aufwuchsen. Die Prionen erlangten ebenfalls traurige Berühmtheit als Verursacher der BSE-Epidemie. Der „Rinderwahn“ war 1986 in Großbritannien ausgebrochen, wo man das Fleisch mit Scrapie infizierter Schafe an die Kühe verfüttert hatte. Auf dem Höhepunkt der Epidemie erkrankten 1992 in Großbritannien 36000 Rinder, aber auch in Deutschland und in der Schweiz wurden insgesamt mehrere Hundert Fälle entdeckt.

Zystische Fibrose – Die Folge von drei fehlenden Bausteinen

Das Gen, welches für die häufigste angeborene Stoffwechselkrankheit verantwortlich ist, wurde jetzt von amerikanischen und kanadischen Forschern lokalisiert. Von der Mukoviszidose (oder Zystische Fibrose, ZF) ist in der Bundesrepublik etwa jedes zweitausendste Neugeborene betroffen. Die meisten Patienten sterben noch vor dem Erreichen des 30. Lebensjahres. Die Betroffenen leiden unter einem stark verdickten Schleim, besonders in den Lungen, der sie für Infektionen überaus anfällig macht. Die daraus resultierende Zerstörung des Lungengewebes ist es, die dann meist zum Tode führt.

Die Entdeckung des ZF-Gens kann die Diagnose der Krankheit – auch vor der Geburt – entscheidend verbessern. Dies könnte die Anzahl an Neuerkrankungen deutlich verringern. Etwa jeder zwanzigste ist Träger eines defekten Mukoviszidose-Gens, ohne selbst an der Krankheit zu leiden. Die gemeinsamen Kinder zweier Träger jedoch sind in einem Viertel aller Fälle betroffen. Die Anzahl der ZF-Patienten wird in der Bundesrepublik auf etwa 2500 bis 4000 geschätzt. Dazu kommen pro Jahr etwa 300 bis 600 Neuerkrankungen, wie Dr. Doris Staab von der Universitätskinderklinik in Bonn mitteilte.

Die Arbeiten, die von Tsui Lap-Chee (Toronto Hospital für kranke Kinder) und Francis Collins (Howard Hughes Medical Institute an der Universität Michigan) geleitet wurden, sind der sprichwörtlichen Suche nach der Nadel im Heuhaufen durchaus vergleichbar. Obwohl es sich bei dem gefundenen „molekularen Bauplan“ um ein recht großes Gen handelt, bildet es nur etwa ein zwölftausendstel des gesamten menschlichen Erbgutes. 250000 Bausteine bilden das gesamte ZF-Gen. 24 kürzere Abschnitte müssen zunächst von der zellulären Maschinerie in der richtigen Reihenfolge zusammengesetzt werden, bevor die Eiweißfabriken der Zelle, die Ribosomen, nach dieser Anleitung den korrespondierenden Eiweißstoff herstellen können. Wie sich bei näherer Untersuchung des CF-Gens herausstellte, fehlen bei 70 Prozent der Mukoviszidosepatienten ganze drei der Viertelmillion Bausteine. Die Arbeit der Wissenschaftler wurde zusätzlich dadurch erschwert, dass über das Eiweißprodukt (Protein), welches nach diesem Bauplan angefertigt wird, bis dato nur Spekulationen kursierten.

Seit 30 Jahren versteht man es, die Sprache der Gene in die Sprache der Eiweiße zu übersetzen. Man weiß daher, dass den drei fehlenden Bausteinen im Erbmaterial (der DNA) ein fehlender Baustein im resultierenden Protein entsprechen muss. Darüber hinaus erlauben es die Gesetzmäßigkeiten, die sich bei der Vielzahl derartiger Vergleiche ergeben haben, Aussagen über die Eigenschaften dieses Eiweißstoffes zu machen.

Demnach steckt das ZF-Protein in der Zellhülle und bildet einen Kanal, durch den Chloridionen aus dem Zellinneren heraustransportiert werden. Offensichtlich lässt sich das defekte Protein nicht mehr regulieren, weil eine wichtige Region des Proteins, an der normalerweise Adenosintriphosphat (ATP) gebunden wird, zerstört wird. ATP stellt die Energie für viele zelluläre Funktionen zur Verfügung. Diese Erkenntnisse begründen die Hoffnung, jetzt gezielt Medikamente gegen die grausame Krankheit entwickeln zu können.

Vom Gen zum defekten Protein: So entsteht das CF-Eiweiß (von Kuebi = Armin Kübelbeck [CC BY-SA 3.0] via Wikimedia Commons)

Vom Gen zum defekten Protein: So entsteht das CF-Eiweiß (von Kuebi = Armin Kübelbeck [CC BY-SA 3.0] via Wikimedia Commons)

Die Suche nach dem ZF-Gen war von einem starken Konkurrenzdenken angetrieben worden, häufig kam es zu Streitigkeiten zwischen den Forscherteams, die sich an diesem Wettlauf beteiligt hatten. Abgesehen davon, dass die Sieger in diesem Wettstreit mit einer großzügigen finanziellen Unterstützung weiterer Forschungsvorhaben rechnen können, sind große Profite aus der Vermarktung der gewonnen Erkenntnisse zu erwarten: Es eröffnet sich jetzt die Möglichkeit, Reihenuntersuchungen durchzuführen, mit denen die Träger defekter ZF-Gene identifiziert werden könnten. Die Kosten hierfür würden sich jährlich auf mehrere hundert Millionen Mark belaufen.

(erschienen in der WELT am 11. September 1989)

Wa59-info@2xs ist daraus geworden? Inzwischen kennt man fast 2000 (!) Mutationen, die eine Mukoviszidose verursachen können. Es gibt es die ersten spezifischen Medikamente und die Lebenserwartung der Patienten ist weiter angestiegen. Ein Test für Neugeborene, der in vielen Ländern bereits Standard ist, wird in Deutschland aber nur bei 15 Prozent aller Babies angewandt. Auch deshalb werden mehr als 40 Prozent aller Betroffenen im ersten Lebensjahr noch nicht erkannt.