Zum Hauptinhalt springen
Michael Simm

AIDS-Impfstoffe in früher Entwicklung

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Die größte medizinische Fachkonferenz, die jemals auf deutschem Boden stattfand, geht heute in Berlin zu Ende. Knapp 15000 Teilnehmer hatten fünf Tage lang darüber beraten, wie die weltweite Aidsepidemie wirkungsvoll bekämpft werden kann. Erwartungsgemäß wurde aber auch auf der 9. Internationalen Aidskonferenz kein Durchbruch im Kampf gegen die Seuche erzielt. Zwar konnten die anwesenden Wissenschaftler weitere Fortschritte vermelden, ein Heilmittel gegen das Immunschwächevirus ist aber derzeit noch nicht in Sicht.

Obwohl heute bereits rund zwei Dutzend verschiedene Impfstoffe in Erprobung sind, handelt es sich dabei „nur“ um sogenannte frühe klinische Versuche. An relativ wenigen gesunden Personen werden in einer ersten Phase die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen dieser Impfstoffe erkundet.

„Große Studien mit mehreren tausend Freiwilligen werden wahrscheinlich innerhalb der nächsten zwei Jahre beginnen“, sagte Dr. Dani Bolognesi vom Medizinischen Zentrum der Duke University im amerikanischen Bundesstaat North Carolina. Die besten Resultate wurden bisher von den amerikanischen Biotech-Firmen Genentech und Chiron-Biocine sowie vom französischen Impfstoffhersteller Pasteur-Merieux erzielt, berichtete Bolognesi. Jeweils drei bis vier Impfungen waren nötig, um eine starke Stimulation der körperlichen Immunabwehr zu erzielen. Ob die Geimpften aber im „Ernstfall“ wirklich geschützt sind, vermag derzeit niemand vorherzusagen.

Gleichzeitig warnte Dr. Walter Dowdle vom amerikanischen Zentrum für Krankheitskontrolle in Atlanta vor übertriebenen Hoffnungen. „Die Öffentlichkeit muß verstehen, daß Aids nicht einfach verschwinden wird, selbst wenn wir einen Impfstoff haben.“ Für die hauptbetroffenen Entwicklungsländer wäre solch ein Impfstoff ohnehin unerschwinglich, glauben die meisten Tagungsteilnehmer. Viele Nationen der Dritten Welt verzichten noch immer auf das Testen von Spenderblut, weil die Kosten von weniger als einer Mark pro Untersuchung den Gesundheitsetat sprengen würden.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 11. Juni 1993)

Forschung & Technik, Medizin & Gesundheit, Stuttgarter Zeitung, , , , , , ,

AIDS-Prävention mit Methadon

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

(Beitrag vom 10. Juni 1993 zu den Conference-News auf dem 9. Internationalen AIDS-Kongress in Berlin)

Another success story on the use of Methadone for the treatment of injection drug users was presented by Dr. Jörg Gölz from Berlin on Tuesday. „Good social rehabilitation“ was achieved in 63 percent of 647 persons after a two-year treatment period, Golz reported. No change was seen in 13 percent, while one out of 12 patients died of AIDS or other diseases, from suicide, or in the course of an accident.

The surprise finding of the study was that none of the 329 HIV-negative IV drug users that received treatment in Berlin contracted HIV during the course of the study. Statistical data on HIV-negative intravenous drug users in Germany had suggested that more than ten percent of them should seroconvert within a two-year period if left untreated. „Methadone treatment is an appropriate method for Aids-prevention,“ Gölz concluded.

The study also confirmed the finding that intravenous drug users already infected with HIV show a rise in CD4 cells, especially when substitution starts at a CD4 count of greater than 350. In view of these findings, substitution should no longer be considered a second line of therapy in Germany, Gölz demanded.

The report will receive particular attention in the light of 150,000 injection drug users in Germany. Only 1000 or 0,7 percent of them are treated successfully at the 3000 places available for long-term-therapy in the country. The overwhelming majority – 147,000 out of 150,000 – go untreated.

Medizin & Gesundheit, , , , ,

Langzeitüberleben mit AIDS

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Im Rückblick womöglich interessant sind die frühen Diskussionen über die Balance der Immunzellen und deren Einfluss auf den Verlauf einer HIV-Infektion bzw. AIDS-Erkrankung. Daher erlaube ich mir, erneut einen meiner englischsprachigen Artikel zu dokumentieren, der am 10. Juni 1993 in der Kongress-Zeitung zur 9. Internationalen Aids-Konferenz in Berlin stand:

Long-term survival for all HIV-infected people is a distinct possibility, Dr. Jay Levy said yesterday. The head of the Cancer Research Institute at UC San Francisco also gave his reasoning on what path to take toward a goal that may seem far-fetched to many.

The most important clues come from studying people that have been living with the virus for a long time without developing AIDS or even signs of infection. Some long-term survivors have been carrying the virus for more than 15 years now; a few still have normal CD4+ cell counts. Up to 30 percent of these crucial T-cells may be harboring viral RNA, but in asymptomatic carriers, only one out of 400 CD4+ cells is actually producing virus. „It is important to determine the suppressive mechanism preventing the emergence of virulent, highly pathogenic virus strains,“ Levy said.

Recent observations in animal models throw some light on the role of relatively non-cytopathic strains that infect macrophages. According to Levy’s scenario, these cells are more than just unimportant bystanders. They might induce CD4+ cell death not by direct killing but indirectly through changes in the pattern of cytokines that are produced by infected macrophages. The cytokines, it is believed, could then lead to programmed cell death and loss of CD4+ cells.

Only after the stage is set by this mechanism, the fast replicating cytopathic strain emerges and starts killing off large numbers of CD4+ cells on a grand scale, leading to clear disease. „A long asymptomatic period then would depend on the ability of the host’s immune system to control even the replication of the non-cytopathic strains,“ Levy concluded.

By this rationale, another type of T-cell, a subset of CD8+ lymphocytes, might be turned into an ally for AIDS-prevention. Several laboratories have proved these cells suppress virus replication in CD4+ cells and macrophages without killing them. Further evidence for this theory stems from the fact that this particular type of CD8+ cells has been found in some children born to HIV-infected mothers but who themselves are not infected by the virus. Studying a pair of twins, one infected, the other not, Dr. Subhash Hira (University of Zambia) found that the CD8+ cells from both children showed anti-HIV activity. „An early strong cell-mediated anti-HIV response may have prevented the infection before antibody production,“ says Levy.

Focusing on the cellular response of the immune system, Levy explained that it could be activated by one subset of CD4+ cells and turned off by another. The boosters of the cellular response, termed TH1 cells, do their job by sending out cellular growth factors such as interleukin and gamma-interferon. TH2 cells, on the other hand, direct the production of antibodies that are of little or no benefit for HIV-infected individuals.

„We predict that the TH2 response suppresses CD8+ activity, leading to disease,“ Levy said, marking this subset of helper cells (CD4+, TH2) as the bad guys. The switch to disease progression is thrown when the TH2 response gets the upper hand over TH1. Levy’s lab has demonstrated that, in long-term survivors, as few as one CD8+ cell added to 20 infected CD4+ cells can control virus replication, whereas in AIDS patients large numbers of CD8+ cells are needed to control virus production by one CD4+ cell.

If confirmed, the sum of these observations might lead to new therapeutic approaches. Anything that can maintain the TH1 response of CD4+ cells or the anti-HIV activity of CD8+ cells „should keep the virus in check and prevent its emergence into a destructive strain,“ said Levy.

Medizin & Gesundheit, , , , , , , , ,

AIDS: Kein Heilmittel in Sicht

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Mit jährlich 2,5 Milliarden Dollar könnte man bis zur Jahrtausendwende 10 Millionen Menschen vor der Ansteckung mit dem Aidsvirus bewahren. Umgerechnet auf die Weltbevölkerung entspricht dieser Betrag einer Büchse Cola pro Person oder einem Zwanzigstel der Kosten des Golfkriegs. Mit dieser Rechnung verblüffte Dr. Michael Merson die rund 15000 Teilnehmer des 9. Internationalen Aids-Kongresses in Berlin.

Merson, der bei der Weltgesundheitsorganisation WHO für die Bekämpfung der Immunschwäche zuständig ist, bezeichnete die weltweiten Anstrengungen zur Eindämmung der Seuche angesichts dieser Zahlen als „ungenügend und unrealistisch“. Betroffen von der Seuche sind vor allem Entwicklungsländer, wo derzeit vier von fünf Fällen registriert werden. Von den 14 Millionen Infizierten leben über acht Millionen in Afrika.

Schon zu Beginn der Veranstaltung zeichnete sich ab, daß in den nächsten Jahren weder ein Impfstoff noch ein heilendes Medikament zur Verfügung stehen wird. Das einzige weltweit zugelassene Arzneimittel AZT kann nur das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, so das Resultat einer Untersuchung an mehreren tausend Infizierten- und Aidskranken. Die lange Zeit akzeptierte Meinung, AZT könne auch die Zeit zwischen der Infektion und dem Ausbruch der Krankheit verlängern, scheint sich nicht zu bestätigen.

Zwar sind auch andere Medikamente in der Erprobung, die extrem hohen Kosten von mehreren zehntausend Mark jährlich sind allerdings für die Länder der Dritten Welt unerschwinglich. Rund fünfhundert Millionen Mark jährlich müssen deutsche Versicherungsunternehmen allein für die Versorgung der rund zweitausend Menschen aufbringen, die pro Jahr in der Bundesrepublik an Aids erkranken. Würde man nur die Hälfte dieser Summe in zusätzliche Aufklärungsmaßnahmen investieren, ließe sich die Zahl der Neuinfektionen auf die Hälfte reduzieren, meint Professor Meinrad Koch vom Aids-Zentrum des Bundesgesundheitsamts. Trotzdem hält der Mediziner die in Deutschland getroffenen gesundheitspolitischen Maßnahmen für erfolgreich. „Die Kurve hat sich abgeflacht, von 80 Millionen Einwohnern infizieren sich jährlich höchstens 4000″, sagt Koch. Auf eine Million Einwohner kommen in Deutschland 114 Infizierte. In Spanien, Frankreich und der Schweiz sind es dagegen über 400.

Ausschlaggebend für diesen Erfolg war Kochs Meinung zufolge die flächendeckende Einrichtung von Beratungsstellen, in denen Bluttests kostenlos und ohne Namensnennung angeboten werden. Drei von zehn Deutschen haben sich bisher mindestens einmal testen lassen. „Ich bin persönlich sehr stolz- auf diesen Erfolg“, kommentierte der Mediziner.

Bekannte Aidsforscher haben beim Kongreß ihre Abhängigkeit von der Pharma-Industrie beklagt und angeregt, bei der Bekämpfung der Immunschwächekrankheit neue Wege einzuschlagen. Robert Gallo, Mitentdecker des HIV-Virus (* dachte man damals, war aber erschwindelt), warf den Arzneimittel-Konzernen vor, die Prioritäten nur nach ihren finanziellen Interessen zu setzen. „Wir können nicht warten, bis sich eine Pharma-Firma für unsere Forschungen interessiert“, sagte Gallo. Andere Experten pflichteten ihm bei. Als größte Hoffnung für die Zukunft bezeichneten sie jüngste Experimente mit Impfstoffen und die Gentherapie.

(erschienen in der Stuttgarter Zeitung am 9. Juni 1993)

Medizin & Gesundheit, Politik & Gesellschaft, Stuttgarter Zeitung, , , , , ,

Die Visionen des Dr. Gallo

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Meine relativ ordentlichen Englisch-Kenntnisse waren die Eintrittskarte für die Mitarbeit bei einem ganz besonderen Projekt: Der Kongress-Zeitung zur 9. Internationalen Aids-Konferenz, die im Juni 1993 in Berlin stattfand. Auch weil´s vielleicht von historischem Interesse sein könnte, hier mein Bericht über den Vortrag von Robert Gallo, der trotz fragwürdiger Aktionen im Zusammenhang mit der Entdeckung des Aids-Virus zweifellos einer der Pioniere auf diesem Gebiet war:

Umstrittener Star der AIDS-Forschung: Robert Gallo, Leiter des Labors für Tumorzellbiologie am National Cancer Institute der USA

Four different perspectives for the future control of HIV and a number of „new observations and results that have not been published yet.“ That’s what Robert Gallo, Chief of the NCI Laboratory of Tumor Cell Biology, had to offer his audience at yesterday’s Frie­drich Deinhardt Memorial Lec­ture.

While following the presently established strategy of treating the infection with single drugs, scientists are increasingly facing the problem of growing viral resistance. With multiple drugs, each one targeted at a different site of the virus, the situation will ultimately not be very dif­ferent, predicts Gallo. Instead, the virologist would rather see the use of three or more compounds directed against the same target, so that „the virus is forced to mutate itself to death“.

More fashionable is the con­cept of using complementary oligonucleotide sequences to block the expression of genes. The idea actually dates back to 1978 but interest has renewed lately. With this so-called anti-sense DNA, “exclusive specificity” should be possible at least in theory, Gallo believes. The binding of these chemically synthesized sequences might block HIV replication, as has already been shown in a variety of labs, including Gallo’s.

Future directions of research include the search for better delivery systems, such as lipo­somes. Protecting healthy cells from HIV infection through gene-therapy is an approach still facing many obstacles. Even Gallo admitted that he was not quite sure whether this idea belonged in the realm of fantasy. As with antisense DNA, an important problem is the lack of an effi­cient in vivo gene delivery system for rational use.

Gallo then raised the question of targeting cellular rather than viral components required by HIV. “This may sound a little bit strange,“ the virologist re­marked, but pointed out that cellular factors might have the advantage of not mutating away – in sharp contrast to many viral proteins that have been studied so far. Certain cellular factors and enzymes may be more cru­cial to HIV than to most cells. So interfering with these factors might skirt the edge of excessive toxicity.

An enzyme known as ribonu­cleotide reductase is essential for synthesizing nucleotides, the building blocks of DNA. Surpris­ingly, ribonucleotide reductase is partially inhibited by a labora­tory agent known as hydroxyu­rea. An interesting twist to this sto­ry – and the basis for speculation about hydroyurea as a potential therapeutic- is the vulnerability of HIV when it lies dormant in its incomplete DNA form, inside of resting T-cells. In most cells, the infection is stopped because viral DNA synthesis is very slow and can not keep up with deg­radation processes. It is only when the T-cell is activated that a complete viral genome is assembled, Gallo believes. At this point, HIV should be heavi­ly dependent on a supply of nucleotides which could in the­ory be cut off by inactivating ribonucleotide reductase.

Another strategy pursued at Gallo’s laboratory stems from the observation that an apparently harmless virus, human herpes virus 7 (HHV-7), uses the same receptor on T-cells as does HIV. In competing with the AIDS virus for this binding site, HHV-7 may block HIV infection. Gallo hopes using one virus to fight another may „open up a new avenue of anti-HIV thera­py“. Experiments have already begun at the NCI to test the fea­sibility of using only parts of the HHV-7 virus, the envelope pro­tein, to interfere with HIV-infec­tion.

Forschung & Technik, Medizin & Gesundheit, , , , ,

Bremsklötze für Aids-Gene

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Georg Sczakiel erinnert sich gerne daran, was die Kollegen noch vor wenigen Jahren von seinen Versuchen hielten, das Aids-Virus mit sogenannten Antisense-Genen zum Schweigen zu bringen: Nichts. „Kaum einer hielt das Konzept für erfolgversprechend“, umschreibt der Leiter einer sechsköpfigen Arbeitsgruppe am Heidelberger Krebsforschungszentrum höflich die damalige Skepsis.

Die Kollegen werden umdenken müssen. Zumindest im Reagenzglas ist es Sczakiel gelungen, menschliche Zellen vor einer Infektion mit dem Immunschwächevirus zu schützen. Durch eine Gen-Blockade hatten die Abwehrzellen die Vermehrung des Aids-Virus hundertprozentig unterdrückt – auch mit den feinsten Nachweismethoden konnten nach zwei Monaten keine Erreger mehr aufgespürt werden. Der Gentransfer, dem die T-Zellen ihre Widerstandskraft verdanken, ist allerdings nicht ohne weiteres auf den Menschen zu übertragen. Zudem glaubt Sczakiel seine Antisense-Gene noch weiter verbessern zu müssen. Vorher sei an klinische Versuche überhaupt nicht zu denken.

Die Idee, ausgewählte Gene zu blockieren, indem man das Ablesen dieser „molekularen Baupläne“ verhindert, ist genau genommen ein alter Hut. In der Natur bedienen sich alle Lebewesen ohne Ausnahme dieser Methode. Denn obwohl jede Zelle alle Erbinformationen enthält, werden die meisten nur sehr selten gebraucht. In der Regel werden wichtige Abschnitte der jeweils nicht genutzten Gene daher von Eiweißmolekülen umhüllt und damit für die Zelle unsichtbar – wie Verkehrsschilder unter einem Kartoffelsack.

Manche Viren und Bakterien jedoch benutzen anstelle der Eiweiße kurze Erbmoleküle, die sich zum jeweiligen Gen verhalten wie ein Bild zu seinem Spiegelbild. Diese Antisense-Gene arbeiten wesentlich genauer als die verhüllenden Eiweiße. Für jedes Gen gibt es nur ein Antisense-Gen. Das setzt sich passgenau darauf und verhindert, daß seine Information abgelesen wird. Kennt man das Gen, so lässt sich das Antisense-Gen biotechnisch herstellen.

Antisense-Gene sollen, so das ferne Ziel, nicht nur gegen Aids, sondern auch gegen Krebs, Arteriosklerose und viele andere Krankheiten eingesetzt werden. Sie sollen bestimmte Gene blockieren, deren Funktion zum Auslöser für die Krankheit wird, beispielsweise das Wachstums-Gen in einer Krebszelle, das ungebremst zu der tödlichen Wucherung führt. Die Theorie ist zwar schön, doch die Praxis macht noch Probleme:

Die künstlichen Antisense-Gene werden im Körper zu schnell abgebaut. Deshalb hängt man ihnen bestimmte chemische Gruppen an, um den Abbau zu verzögern. Auch die Löslichkeit und die Aufnahme durch die Zellen versucht man zu optimieren.

Schon werden die Antisense-Gene kiloweise produziert, ermöglichen neue Automaten eine schnellere und vor allem billigere Herstellung. Erste klinische Versuche sind angelaufen: „Die Branche ist aus dem Kinderstadium heraus“, urteilt Fritz Eckstein vom Göttinger Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, einer der deutschen Pioniere auf diesem Gebiet.

In Deutschland haben sich Hoechst und Bayer entschlossen, gemeinsam die Entwicklung von „Antisense-Medikamenten“ voranzutreiben, weltweit sind es inzwischen fast hundert Firmen. Wer am Ende die Nase vorn haben wird, ist noch offen. Die „molekularen Bremsklötze“ scheinen jedenfalls eine große Zukunft zu haben.

(erschienen in Bild der Wissenschaft, Juni 1993)

Bild der Wissenschaft, Forschung & Technik, , ,

Gentherapie gegen AIDS?

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Ausgerechnet mit Hilfe von Aids-Viren, die im Labor ihrer todbringenden Eigenschaften beraubt wurden, wollen amerikanische Wissenschaftler einen neuen Versuch starten, der noch immer unheilbaren Immunschwächekrankheit beizukommen. Die brisante Idee, die selbst unter Experten Stirnrunzeln hervorruft, entpuppt sich erst bei näherer Betrachtung als wohldurchdachte Strategie, das Aidsvirus mit den eigenen Waffen zu schlagen.

Um nämlich diejenigen Abwehrzellen zu schützen, von deren Überleben das Schicksal aller Infizierten abhängt, müssen die Forscher erst einmal an die richtigen Blutzellen herankommen. Warum also nicht das Aidsvirus selbst benutzen, um schützende Gene in die gefährdeten Makrophagen und T-4-Helferzellen zu transportieren?

Wenn man zuvor die gefährlichen Erbanlagen des Erregers mit molekularbiologischen Methoden herausschneiden und durch nützliche Gene ersetzen würde, erhielte man ein ideales Vehikel für die Gentherapie. Dieser Ansicht ist zumindest Joseph Sodroski vom Dana-Farber Cancer Institute, der kürzlich auf einem Symposium des renommierten Cold Spring Harbor Labors bei New York versuchte, die Idee seinen Kollegen schmackhaft zu machen.

„Ich glaube nicht, daß die Öffentlichkeit bereit ist, einer Gentherapie mit modifizierten Aidsviren zuzustimmen“, konterte dagegen der Brite Robert Williamson, seines Zeichens ebenfalls Gentherapeut in spe. Viren – ob HIV oder Andere – haben trotzdem eine gute Chance, ihren schlechten Ruf als Krankheitserreger wieder wettzumachen. Schon lange werden harmlose Varianten von Pocken- oder Polioviren bei Schutzimpfungen eingesetzt. Für die Gentherapie interessant sind dagegen die mehr oder weniger harmlosen, im Labor quasi kastrierten, Retro- und Adenoviren. „Sie funktionieren wie kleine Lastwagen, die sich selbst beladen, ihre Fracht an den Zielort bringen und dort auch noch auspacken“, begeistert sich Williamson.

Ähnlich argumentiert auch Karin Mölling vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik: „Wie lernt man fliegen? Man macht es den Vögeln nach!“ In ähnlicher Weise haben Biologen und Mediziner durch genaue Beobachtung von Viren einiges darüber gelernt, wie man ein bestimmtes Gen in ausgewählte Zellen hineinschmuggeln kann. Auch bei der Frage, welche Gene für eine Blockade des Immunschwächevirus in Frage kommen, tappt man nicht länger im Dunkeln.

Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit die sogenannten frühen regulatorischen Gene des Erregers, TAT und REV. TAT, das Transaktivator Gen, gilt als Hauptschalter, dessen Stellung darüber entscheidet, ob die komplette virale Erbinformation kopiert wird oder nicht. Mit defekten TAT-Genen ist es Clay Smith vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York bereits gelungen, die Bildung neuer Viren in Zellkulturen drastisch zu reduzieren.

Der Erfolg war allerdings nicht von langer Dauer; wie so oft bildeten sich innerhalb kurzer Zeit neue Virusvarianten, die sich auch in Gegenwart defekter TAT-Gene ungestört vermehren können. Andere Arbeitsgruppen werden nun zeigen müssen, ob man mit REV mehr Glück hat. Das REV-Gen dient als molekulare Blaupause zur Herstellung eines Eiweißes – Rev – das vermutlich für den Transport des viralen Erbfadens aus dem Zellkern in das umgebende Zytoplasma zuständig ist. Die dort gelegenen Eiweißfabriken der befallenen Zelle befolgen dann artig die Befehle zur Produktion neuer Virusbestandteile – der Erreger kann sich weiter ausbreiten.

Dem will Ernst Böhnlein am Sandoz Research Institute in Wien einen Riegel vorschieben. Auch Böhnlein bedient sich dazu eines Retrovirus für den Gentransfer in menschliche Zellen. Wie erhofft blockiert ein Überschuß defekter Rev-Moleküle die Vermehrung des Aidsvirus – jedenfalls im Labor.

Mit einer Blockade der Virusvermehrung geben sich manche Arbeitsgruppen jedoch nicht zufrieden. Sie wollen mehr erreichen als „nur“ den Stillstand der Infektion. Ziel ist es, die befallenen Zellen mitsamt den darin versteckten Aidsviren abzutöten. Dabei kommen sogenannte „Selbstmord-Gene“ zum Einsatz: Wie Tretminen sollen sie in den gefährdeten Abwehrzellen auf die Invasoren warten, um beim ersten Kontakt eine tödliche Kettenreaktion auszulösen.

Dazu haben Richard Morgan und seine Mitarbeiter am Nationalen Gesundheitsinstitut der Vereinigten Staaten die Erbinformation zur Herstellung des Diphterie-Giftes mit dem Abschnitt eines Virusgens verbunden. Sobald das Virusteil mit den Eiweißen Rev oder Tat in Berührung kommt, produziert die Zelle das Diphterie-Toxin, von dem ein einziges Molekül zur Selbstzerstörung ausreicht. Das gleiche Prinzip mit einem anderen Gift wird derzeit auch bei der Therapie bestimmter Hirntumoren erprobt. „Wunderbar, was mit solchen Suizid-Genen alles gemacht werden kann“, freut sich Karin Mölling.

Ein immer wieder vorgebrachter Einwand gegen die Gentherapie mit Retroviren lautet, die Gentaxis könnten beim „Einparken“ gesunde Gene beschädigen und dadurch langfristig die Entstehung von Tumoren begünstigen. Für einen todkranken Patienten jedoch sei dieses theoretische Risiko kein Argument, widerspricht Frau Mölling, die ihre eigenen Arbeiten auf diesem Gebiet demnächst in der Schweiz fortsetzen wird.

Vielleicht wird man den „natürlichen“ Gentransfer durch gezähmte Viren schon in wenigen Jahren ersetzten können. Mit „Genkanonen“ könnte dann die hochgereinigte Erbsubstanz direkt in den Patienten geschossen werden – eine Methode, welche die gebürtige Texanerin Priscilla Furth bereits an lebenden Mäusen und Schafen erprobt hat. Eine Stahlfeder katapultierte dabei die Gene mit solcher Geschwindigkeit aus dem Lauf, daß sie mehrere Zentimeter tief in die Haut eindrangen, angeblich ohne bleibende Schäden zu hinterlassen.

Bei einem Internationalen Symposium zur Gentherapie, das kürzlich im Berliner Max-Delbrück-Centrum stattfand, zeigten sich die anwesenden Experten trotzdem eher skeptisch. Die Mehrheit, so schien es, würde die „sanften“ Retroviren einem Schuß mit der Genkanone vorziehen.

Literatur:

PNAS Vol. 89, pp 9870-9874; Bevec, D, Dobrovnik, M., Hauber, J., Böhnlein, E.: Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in human T cells by retroviral-mediated gene transfer of a dominant-negative Rec trans-activator.

Aids Research and Human Retroviruses Vol. 8, pp 39-45; Harrison, G.S., Long, C.J., Maxwell, F., Glode, L.M., Maxwell, I.H.: Inhibition of HIV Production in Cells Containing an Integrated, HIV-Regulated Diphteria Toxin A Chain Gene.

(Originalversion von „Selbstmord als Programm“, Bild der Wissenschaft, Juni 1993)

 

Bild der Wissenschaft, Medizin & Gesundheit, , , , , , , , , , ,

Antisense-Medikamente gegen das Aids-Virus

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Ein neues Konzept im Kampf gegen die Immunschwächekrankheit Aids erproben Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Mit sogenannten Antisense-Genen will man die Vermehrung des Erregers in menschlichen Zellen verhindern. Wie das funktionieren soll und welche Erfolge man vorzuweisen hat, wollte ich von Dr. Georg Sczakiel wissen, dem Leiter der sechsköpfigen Arbeitsgruppe.

Sczakiel: Das Antisense-Prinzip beruht darauf, daß einzelsträngige Nukleinsäuren, die entscheidend sind für den viralen Replikationszyklus oder für die Expression genetischer Information sozusagen neutralisiert werden durch Doppelstrangbildung mit komplementärer RNA, in unserem Falle eben Antisense-RNA genannt.

Die in Form des Erbmoleküls RNA geschriebenen „molekularen Baupläne“ für das Aids-Virus werden also maskiert und damit unlesbar. Die Wirtszelle kann daher keine neuen Virusbestandteile mehr herstellen, zumindest die Vermehrung des Erregers wird verhindert.

Ein gutes Dutzend dieser Baupläne des Immunschwächevirus sind den Molekularbiologen heute genauestens bekannt. Jedes einzelne dieser RNA-Moleküle kann im Prinzip durch ein paßgenaues Gegenstück – ein Antisense-Molekül – blockiert werden.

Zwei Möglichkeiten gibt es zur Herstellung dieser molekularen Bremsklötze. Variante 1: Die Synthese im Chemielabor, wie sie weltweit von Dutzenden verschiedener Arbeitsgruppen praktiziert wird. Die Jahresproduktion liegt immerhin schon im Kilogramm-Bereich; und neue Geräte, welche die schwierige Synthese erleichtern würden, stehen kurz vor der Markteinführung. Allerdings müssen die Antisense-Moleküle bei diesem Verfahren wie gewöhnliche Arzneimittel auch immer wieder von neuem verabreicht werden.

Variante 2: Man bringt den Zellen bei, ihre Antisense-Moleküle selbst zu produzieren. Bei dieser „biologischen“ Methode müssen allerdings die Erbinformationen zur Herstellung der Antisense-Moleküle – die Antisense-Gene -in die Abwehrzellen eingeschmuggelt und im Zellkern fest eingebaut werden — ein ausgesprochen schwieriges Unterfangen. Dr. Sczakiel erinnert sich:

Sczakiel: Die Anwendung von Antisense-Genen wurde noch vor wenigen Jahren sehr skeptisch betrachtet und kaum einer hielt das Konzept für durchführbar und erfolgreich. Inzwischen haben wir gezeigt, daß man mit Antisense-Genen wenigstens im Reagenzglas Zellen vor HIV-Infektion schützen kann und wir denken daß das Konzept es nun wert ist, auch weiter verfolgt zu werden.

Der Gentransfer in die menschlichen Abwehrzellen gelang zwar selten, aber er gelang. Unter jeweils etwa 10000 Zellen fanden die Forscher die eine heraus, bei der das Manöver geklappt hatte. Die Zellen wurden anschließend vermehrt und bei ..

Sczakiel: .. solchen humanen T-Zell-Kulturen, die stabil Antisense-Genen aufgenommen haben, konnten mehr oder weniger stark ausgeprägte Schutzeffekte vor Ausbreitung des Virus gefunden werden. Bei niedrigen Virusgaben war ein Schutz über mehrere Monate zu beobachten. So haben wir zum Beispiel einer geschützten Kultur zwei Monate nach initialer Infektion humane Zellen zugegeben, die besonders leicht infizierbar sind, die sozusagen das Virus aus einer infizierten Kultur aufsaugen und vermehren können. Selbst unter diesen Bedingungen konnten wir kein infektiöses HIV-Partikel mehr nachweisen.

In Zellkulturen also hat man das Virus zum Schweigen gebracht. Trotz dieser beachtlichen Leistung ist keineswegs sicher, ob das Prinzip der Antisense-Gene auch bei menschlichen Patienten greifen würde, die von dem Immunschwäche-virus HIV befallen sind.

Sczakiel: Nun zunächst müssen wir auf diesen Befunden aufbauen und – ich fürchte in Kleinarbeit – solche Antisense-Gene weiter optimieren. Es ist zu erwarten, daß durchaus noch Spielraum für weitere Steigerungen von Hemmeffekten gegeben sind.

Erst wenn wir der Überzeugung sind, daß wir nun – in Anführungszeichen – optimale Konstrukte erzeugt haben oder nahe daran sind, würden wir diese abgeben, in eine klinische Phase eintreten und dann wohl in Zusammenarbeit mit Klinikern dieses anwenden wollen.

Denkbar wäre es zum Beispiel, Antisense-Gene mittels harmloser Viren in die Abwehrzellen von HIV-Infizierten einzuschmuggeln, eine Form der Gentherapie also. Dagegen arbeiten Wissenschaftler der Firmen Bayer und Hoechst gemeinsam an der Herstellung von Antisense-Molekülen im Chemielabor. Professor Wolf-Dieter Busse, Leiter des Fachbereichs Forschung bei der Bayer AG ließ durchblicken, daß man hier bei der Entwicklung eines Aids-Medikamentes „an vorderster Front“ mitmache.

(gesendet im Deutschlandfunk Anfang April 1993)

Deutschlandfunk, Forschung & Technik, Medizin & Gesundheit, , ,

Forscher hoffen auf Antisense-Medikamente

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Man könnte es als einen Versuch mit molekularen Bremsklötzen bezeichnen, was einige Wissenschaftler planen, um die Vermehrung von Aids-Viren in menschlichen Zellen zu verhindern. Als eine „sehr weit fortgeschrittene Form der Chemotherapie“ bezeichnet Fritz Eckstein vom Göttinger Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin den Versuch, Medikamente zu entwickeln, die Teile der viralen Erbinformation blockieren oder zerschneiden können.

Ebenso wie alle anderen Zellparasiten ist das Aids-Virus nämlich darauf angewiesen, daß seine Erbinformationen abgelesen und von der Maschinerie der Wirtszelle in Aktion gesetzt werden. Mit „Antisense-Medikamenten“, also Arzneien, die bestimmte Gene hemmen können und „Ribozymen“ (Kunstwort aus „Ribonukleinsäure“ und „Enzym“) kann dieser Schritt verhindert werden – zumindest im Reagenzglas.

Auf einem Symposium der Gesellschaft Deutscher Chemiker (GDCh) wurde kürzlich in Frankfurt auch über eine Reihe anderer Einsatzmöglichkeiten für die beiden Molekülklassen berichtet. Durch die gezielte Blockade einzelner Gene erzielten amerikanische Forscher im Tierversuch erste Erfolge.

So konnte bei Ratten eine krankhafte Arterienverengung verhindert werden (Nature, Bd. 359, S. 67, 1992). In einem anderen Experiment, ebenfalls an Ratten, schrumpften bösartige Hirntumoren (Science, Bd. 259, S. 94, 1993). Hermona Soreq von der Hebräischen Universität in Jerusalem gelang es – im Reagenzglas und an Mäusen – mit Antisense-Molekülen die Teilung und Spezialisierung bestimmter Blutzellen zu steuern.

Diese sogenannten Stammzellen, so rechnete die Medizinerin in Frankfurt vor, produzieren im Körper eines Durchschnittsmannes in jeder Sekunde etwa eine Million weiße und über zwei Millionen rote Blutzellen. Bei bestimmten Immunschwächekrankheiten sowie nach Strahlen- oder Chemotherapie aber kann das komplexe System aus dem Tritt geraten, oft mit lebensbedrohlichen Folgen. Antisense-Medikamente, so hofft man, könnten dem entgegenwirken.

In einem klinischen Versuch werden derzeit an der US-Universität Nebraska Thiophosphate überprüft, die zur ersten Generation dieser Stoffklasse zählen. An einer kleinen Anzahl freiwilliger Patienten mit Blutkrebs müssen zunächst unakzeptable Nebenwirkungen der neuen Substanzen ausgeschlossen werden. Erst wenn dies sichergestellt ist, können weitere Versuche unternommen werden.

Obwohl also von einem Wirksamkeitsnachweis beim Menschen noch keine Rede sein kann, geben sich die Wissenschaftler optimistisch und sehen Dutzende von Einsatzgebieten für Ribozyme und Antisense-Medikamente.

Bei einer Fachkonferenz Ende Januar im mexikanischen Cancun waren über 70 Firmen vertreten, welche die hochgelobten Moleküle schon heute in ungezählten Varianten herstellen. Vorrangiges Ziel ist es derzeit, den Abbau der Substanzen in der Zelle zu verzögern, indem einzelne Bausteine chemisch ausgetauscht werden.

Neue Geräte, mit denen die schwierige Herstellung automatisiert werden kann, stehen kurz vor der Markteinführung. „Die Weltjahresproduktion liegt heute immerhin schon im Kilogramm-Bereich“, erklärt Fritz Eckstein. Zugleich fielen die Preise von ursprünglich rund 50.000 Mark pro Gramm auf unter 2000 Mark.

In Deutschland forschen die Pharmafirmen Hoechst und Bayer gemeinsam. Wolf-Dieter Busse, Leiter des Fachbereichs Forschung bei der Bayer AG, gab sich in Frankfurt zwar noch zurückhaltend. Er räumte aber ein, daß man seit mehreren Jahren an einem Aids-Medikament arbeite: „Ich denke, daß wir hier an vorderster Front mitmachen.

Neben der Aids-Therapie könnten die molekularen Hoffnungsträger auch im Pflanzenschutz nützlich sein. Ihre Vielseitigkeit verdanken beide Molekültypen der Tatsache, daß sie auf der untersten Ebene der Zellregulation eingreifen, der Ebene der Gene. Ob Tomate oder Maus, Hefepilz oder Darmbakterium – alle Lebewesen und auch Viren sind darauf angewiesen, daß die in den Genen verschlüsselten Erbinformationen zur rechten Zeit abgelesen werden.

Allerdings sind diese Erbinformationen nicht frei zugänglich. Zuerst müssen die zwei Hälften des Erbmoleküls DNS (Desoxiribonukleinsäure), die sich in einer schier endlosen Doppelspirale gegenseitig umwinden, zumindest streckenweise voneinander getrennt werden. Erst dann liegen jene Bausteine der DNS frei, aus deren Reihenfolge hochspezialisierte „Übersetzermoleküle“ eine Botschaft herauslesen können.

Wie Sand im Getriebe wirkt an dieser Stelle die Antisense-DNS, indem sie die freigelegten Bausteine des Erbmoleküls sofort wieder verdeckt. Die Botschaft bleibt dann ungelesen, das zugehörige Gen wird stillgelegt. Ihren Namen verdankt die Antisense-DNS dem Umstand, daß sie sich zur „echten“ DNS wie ein Spiegelbild verhält.

Ist die Reihenfolge der Bausteine eines Gens bekannt, so läßt sich im Chemielabor ein paßgenaues Gegenstück herstellen. Dies wäre zum Beispiel sinnvoll, wenn ein DNS-Abschnitt, der den Befehl zur Zellteilung enthält, zu oft abgelesen wird und dadurch eine Krebsgeschwulst hervorruft. Nach dem gleichen Prinzip könnten virale Erbinformationen gezielt abgeschaltet werden, selbst wenn sie, wie beim Aids-Erreger HIV, zwischen den Genen der Wirtszelle versteckt sind.

Ein weiterer Angriffspunkt für die Forscher ist der Informationstransfer, der normalerweise zwischen dem Ablesen eines Gens und der Umsetzung dieser Information in Virus- oder Zellbestandteile steht. Die in der DNS verschlüsselten Baupläne zur Herstellung dieser Bestandteile müssen abschnittweise in Form von Boten-Ribonukleinsäure (RNS) aus dem Zellkern heraustransportiert werden, weil die DNS selbst zu groß ist, um die Poren des Zellkerns zu passieren.

Mit Antisense-RNS kann die Boten-RNS genauso geknebelt und zum Schweigen gebracht werden wie DNS mit Hilfe von Antisense-DNS. Georg Sczakiel vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg verfolgt diese Strategie gegen das Aids-Virus. In Zellkulturen konnte der Molekularbiologe die Vermehrung des Erregers für zunächst zwei Monate verhindern. Allerdings ist dieses künstliche System nicht ohne weiteres beim Menschen anwendbar.

Auch wenn alle Viren komplett stillgelegt würden, ließe sich damit bei infizierten Personen bestenfalls das Fortschreiten der tödlichen Krankheit verhindern. Sczakiel gibt sich trotzdem verhalten optimistisch. „Wenn es gelänge, den Aids-Patienten mit einer Knochenmarkstransplantation HIV-resistente Blutzellen zuzuführen, könnte dies auch für infizierte Personen nützlich sein.“

(mein erster Artikel für die „Süddeutsche Zeitung“, erschienen am 25. Februar 1993)

Forschung & Technik, Medizin & Gesundheit, Süddeutsche Zeitung, , , , , , , , , , ,

AIDS-Konferenz: Nur begrenzte Möglichkeiten gegen HIV

Geschrieben von Michel2015
Kommentieren

Vermutlich mein erster Beitrag für die Ärzte-Zeitung war dieser Bericht von der 8. Internationalen AIDS-Konferenz in Amsterdam. In den folgenden Jahren wurde AIDS/HIV einer meiner Schwerpunkte. Weil die meisten dieser Texte für Ärzte waren, habe ich sie hier nur ausnahmsweise mit aufgenommen. Bitte wie stets beachten: Meine Artikel sind keine Ratschläge sondern Zeitdokumente – in diesem Fall aus dem letzten Jahrtausend!

Die therapeutische Behandlung HIV-Infizierter mit Nukleosid-Analoga wie AZT, DDI oder DDC verlängert die Überlebenszeit und senkt die Häufigkeit opportunistischer Infektionen. Der Verlust der CD4+-Zellen wird gebremst und das Fortschreiten der Infektion zum erworbenen Immunschwächesyndrom AIDS verlangsamt. Dennoch: „Kein Therapeutikum ist in der Lage, freies Virus oder infizierte Zellen zu eliminieren“, sagt Professor Dr. Lawrence Corey, Direktor der Virologischen Abteilung an der University of Washington.

Corey, der auf einem Symposium des Unternehmens Bristol-Myers Squibb beim VIII. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam sprach, beklagte aber auch, daß die Effekte der gebräuchlichen Wirkstoffe gegen die Reverse Transkriptase des Immunschwächevirus von begrenzter Dauer und Reichweite seien. „Der klinische Nutzen scheint den biologischen zu überwiegen.“

In Zukunft müßten deshalb neue Therapeutika entwickelt werden, die nach der Integration des Provirus in das Genom der Wirtszelle wirksam sind, forderte Jean-Louis Virelizier, Direktor der Unite D’Immunologie Virale am Pariser Pasteur-Institut.

Als mögliche Angriffspunkte im viralen Replikationszyklus nannte Virelizier die Transkription des Provirus, dessen Protease oder den Aufbau funktionaler Virionen aus den Proteinuntereinheiten. Das „allerschönste Ziel“ gibt nach Vireliziers Meinung das virale TAT-Protein ab, das für die Transkription der Provirus-DNA absolut essentiell ist.

Schließlich wäre in ferner Zukunft auch daran zu denken, das gesamte blutbildende System für die Integration oder Replikation des Virus unzugänglich zu machen. Der Weg dahin führe über Genmanipulation entsprechender blutbildender Stammzellen mit anschließender autologer Knochenmarkstransplantation.

Professor Dr. Thomas Merrigan von der kalifornischen Stanford University wies auf die zunehmende Bedeutung virologischer und immunologischer Marker hin: „Die Zukunft liegt in der Individualisierung der Therapie. Wir werden uns die Marker ansehen und dann entscheiden, welche Wirkstoffe wir benutzen“ — eine Ansicht, die auch durch die vielbeachtete Arbeit einer niederländischen Forschergruppe um Joep Lange von der Universität Amsterdam unterstützt wird.

Dort gelang es, eine Korrelation zwischen der Anwesenheit schnellreplizierender, synzytienbildender HIV-Varianten (SI-Viren) und einem schnellen Fortschreiten der Infektion aufzuzeigen. Patienten, deren Viren als „nicht-synzytienbildend“ charakterisiert werden können, haben dagegen eine wesentlich bessere Prognose.

Im ersten Fall scheint eine AZT-Therapie nach Worten von Lange „relativ unwirksam“ zu sein. Merigan gab sich nach einer Studie an 40 Patienten zuversichtlich, eine Mutation im Codon 215 des viralen pol-Gens dem Typus der SI-Viren zuordnen zu können – mit entsprechenden Implikationen für Diagnose und Therapie.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt aber gibt es nur die Wahl zwischen Mono- und Kombinationstherapien verschiedener Nukleosid-Analoga. Hier gelang es kürzlich zu zeigen, daß DDI die AIDS-freie Überlebenszeit von Patienten, die bereits AZT erhalten, um durchschnittlich vier Monate hinauszögert. Am ausgeprägtesten ist dieser Effekt nach Angaben von Corey bei CD4+-Zellzahlen zwischen 100 und 300 je Kubikmillimeter Blut.

Die Kombination AZT/DDI wird demnach gut toleriert und stabilisiert die CD4+-Zahl für einen längeren Zeitraum als die Monotherapie mit 600 Milligramm AZT pro Tag. Mit der Kombination AZT/DDC wurden ähnliche Resultate erzielt.

Professor Dr. Raphael Dolin vom Medical Center der University of Rochester im Bundesstaat New York präsentierte mehrere Studien, die einen klinischen Nutzen von DDI bei solchen Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium belegen, die mindestens 16 Wochen eine AZT-Therapie erhielten. Allerdings sei eine Pankreatitis im Vergleich zur AZT-Monotherapie signifikant häufiger zu beobachten gewesen.

Obwohl die Resultate der präsentierten Studien im Trend eindeutig waren, konnte die Expertenrunde sich nicht auf eine eindeutige Empfehlung einigen. Auf die Frage nach der optimalen Behandlung eines AIDS-kranken Patienten im stabilen Zustand variierten die Antworten zwischen einem sofortigen Umstellen auf DDI-Monotherapie (Dolin) und einer Kombinationstherapie mit AZT (Virelizier). Wegen des mit DDI assoziierten erhöhten Pankreatitisrisikos plädierte Merigan schließlich dafür, die Entscheidung dem Patienten zu überlassen.

(Basierend auf einem Seminar der Firma Bristol-Myers Squibb auf dem 8. Internationalen AIDS-Kongreß in Amsterdam. Erschienen in der „Ärzte-Zeitung“ am 3. August 1992)

Ärzte-Zeitung, Forschung & Technik, Medizin & Gesundheit, , , , , , , , , , ,